腫瘤向治療

1、惡性腫瘤主要治療手段,手術(shù)治療,化學(xué)治療,靶向治療,中醫(yī)藥治療,放射治療,靶向治療,何謂分子靶向治療？,腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。,分子靶向藥物分類,1. 單克隆抗體（貝伐，西妥昔，曲妥株，利妥昔）2. 酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼，厄

2、洛替尼，伊馬替尼，?？颂婺幔?. 新生血管抑制劑（貝伐單抗，恩度）4. 轉(zhuǎn)錄因子靶向藥（mTOR, PTEN, P53等）,分子靶向治療優(yōu)缺點,靶向治療優(yōu)點：針對性強，見效快，能夠針對癌細胞從根本上抑制其生長和增殖；副作用小。靶向治療缺點：需要特定靶點；耐藥性；價格昂貴。,HER2信號通路與乳腺癌靶向治療,什么是HER2 ？,原癌基因Her-2也稱為C-erbB-2或Her-2/neu，是人類表皮生長因子受體（EGFR）家族的第

3、2個成員Her-2位于染色體17q21，編碼1255個氨基酸的具有跨膜酪氨酸激酶活性的生長因子受體，分子量約為185kD， 因此又被稱為p185,1 = ­ 基因拷貝數(shù)2 = ­ mRNA 轉(zhuǎn)錄3 = ­ 細胞表面受體蛋白表達4 = ­ 細胞外受體功能域釋放,A = HER2 DNAB = HER2 信使RNAC = HER2 受體蛋白,正常,過度表達/擴增,細胞核,細胞質(zhì),細胞膜,

4、,,,1,2,3,4,C,B,A,HER2過度表達/擴增示意圖,HER2信號通路,曲妥珠單抗作用機制,顯色原位雜交法CISH與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高,熒光原位雜交法FISH準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗 國內(nèi)可此項檢測單位少價格較貴,HER2檢測方法,免疫組織化學(xué)法IHC成熟的技術(shù)/經(jīng)濟,FISH檢測HER2,HER2陽性定義,IHC 3+,CISH +,FISH +,=,

5、=,,,中國患者HER2檢測陽性率情況,,,,,,,,3+,,0/1+,,2+,IHC,CISH重新檢測,-,+,24％,20％,,CISH重新檢測,+,38％,19.5％,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山醫(yī)大學(xué)腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、 蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、307醫(yī)院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究結(jié)果匯總,HER2與乳腺癌,HER2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重

6、要的預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子,,,HER2陽性對生存期的影響,HER2陽性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期HER2 陽性3年HER2 陰性6-7年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:177–82,,1.000.750.500.25 0,累計生存率,0 24 48 72

7、 96 120 144,無擴增,擴增,基因擴增: >10 拷貝數(shù)無基因擴增: <3拷貝數(shù)臨界值: 不包括,死亡時間 (月數(shù)),Log rank p<0.001,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413–428,HER2陽性與無病生存期縮短密切相關(guān),淋巴結(jié)陰性,Seshadri R et al. J Clin On

8、col 1993;11:1936–42,100806040200,0 12 24 36 48 60 72,無病生存概率,死亡時間 (月數(shù)),HER2 基因 <3 拷貝數(shù),HER2基因 >3 拷貝數(shù),對數(shù)秩檢驗 p=0.001,淋巴結(jié)陽性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HER2 陽性可以預(yù)示蒽環(huán)類治療的獲益,P = 0.0307,P = 0.58,,,,,HER2 陽性 HER2 陰性,MA-5 Trial (CMF vs CEF)DFS by Treatment: FISH+,MA-5 Tr

10、ial (CMF vs CEF)DFS by Treatment: FISH-,,,,Pritchard et al, NEJM 2006,DFS,DFS,,,HER2 陰性,HER2 陽性,paclitaxel,No paclitaxel,paclitaxel,No paclitaxel,,,HER2陽性可以預(yù)示紫杉醇的獲益-CALGB 9344研究,Hayes et al ASCO 2006,赫賽汀在乳腺癌輔助治療中的突破性

11、進展,,,疾病相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險降低百分比,,,,,,0,10,20,30,40,,17%,,42%,46%,,31%,,CEF vs CMFLevine 2005,AC ? T vs ACHenderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰劑Fisher 2004,DAC vs FACMartin 2005,,28%,,,HER2 +&HER2 -,Romond 2005,,50,,52%,HER

12、2 +,化療+赫賽汀 ? vs 化療,化療 赫賽汀 ? vs 化療,2005 ASCO,,總結(jié),HER2為乳腺癌的獨立的預(yù)后因子和療效預(yù)測因子初診時明確HER2狀態(tài)十分重要 HER2陽性定義：IHC 3+ 或 CISH + 或 FISH +所有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明無論是HER2的檢測還是HER2的治療在臨床實踐中都有非常重要的地位赫賽汀是

13、HER2陽性早期乳腺癌的基礎(chǔ)治療,病例一,廖XX，女，24歲，2008年6月因左乳腫塊在我院外科行左乳癌改良根治術(shù)術(shù)后病檢：左乳送檢三塊，板栗大，浸潤性導(dǎo)管癌，ER（-），PR（-），CerbB-2（+）,術(shù)后化療六周期（CAF2，TAC4）,2009.12，患者感乏力納差，上腹脹，查肝功能示AST288U/L，ALT240U/L，09.12.31復(fù)查腹部CT示廣泛肝轉(zhuǎn)移,,三派意見,介入治療放棄治療基因檢測,2010.1.8標本

14、送上海復(fù)旦檢測，11號結(jié)果回報HER2過表達，護肝治療一周復(fù)查肝功能基本正常，遂予以赫塞汀+希羅達治療,三周期后………,,2009.12.31,10.2.21,EGFR通路與NSCLC靶向治療,NSCLC化療療效已達巔峰？,1.00.80.60.40.20,051015202530,Time (months),Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/

15、docetaxelCarboplatin/paclitaxel,OS estimate,Schiller, et al. NEJM 2002,Median survival time ~ 8 months,HER1EGFRerbB1,HER2erbB2neu,EGFTGF-aAmphiregulinBetacellulinHB-EGFEpiregulin,Heregulins,NRG2NRG3Heregulins

16、Betacellulin,Cysteine-richdomains,Tyrosine-kinasedomains,HER3erbB3,HER4erbB4,Ligands:,Salomon, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995Woodburn. J Pharmacol Ther 1999,,HER受體家族,EGFR 信號通路,P,P,,,Nucleus,Dimerisation is re

17、quired for signalling,EGFR 分子生物,EGFR,,Chromosome 7,,Exons 1–16,Exons 18–24,Exons 25–28,Extracellular domain,Tyrosine-kinase domain,Regulatory domain,EGFR transcript,EGFR protein(170 kDa),Exon 17,Transmembrane domain

18、,,,,,Riely, et al. Clin Cancer Res 2006,EGFR已經(jīng)識別的突變,Exons 1–16,Exons 18–24,Exons 25–28,EGFR transcript,Exon 17,,,,,,,,,Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs,Unclear effect on sensitivity to EGFR TKIs,18,,,,18,19,20,

19、21,,,Deletions,L858R,,G719A/S,,L861X,P694XV700DE709X,G735SV738F V742AT751IS752YD761N,A763VN765AS768IT783AL792PL798FG810S,N826SL838VT847II853TA859TE866K,L833VH835LH850NV851XG863DA864T,,,,,,,,,,,,,,L73

20、0F P733LE746K,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,L688PV689MI715SL718PS720X,,,D761Y,,D770_N771 insNPG,,T790M,對EGFR突變的認識,EGFR突變的NSCLC被看成是一種截然不同的類型，從而奠定了TKI治療的新模式,IPASS,PFS for IPASS,生活質(zhì)量與癥狀改善：總體 (EFQ),癥狀改善率為主要的預(yù)設(shè)HRQoL分析p值從含WHO PS

21、評分、吸煙史及性別的共變量 logistic回歸分析中計算得出EFQ, 可評估的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量； OR，優(yōu)勢比； CI，可信區(qū)間,Thongprasert et al. 2010 IASLC Geneva,不同EGFR突變狀態(tài)的生活質(zhì)量和癥狀改善 (EFQ),回顧性分析p值：由logistic回歸分析得出，WHO PS，吸煙史，性別做為共變量,EGFR M+,EGFR M-,Thongprasert et al. 2010 I

22、ASLC Geneva,達到穩(wěn)定的有臨床意義的癥狀改善的患者 (%),,,WJTOG3405 　 研究設(shè)計,200 EGFR 突變患者分層因素晚期 IIIB/IV 研究中心, 分期, 性別復(fù)發(fā) 輔助治療, 無病間期,,,,,,順鉑80 mg/m2多西他賽60 mg/m2每3周x3-6 周期,,EGFR 突變外顯子 19 缺失突變 或L858R,研究結(jié)束,Mitsudomi e

23、t al., Lancet Oncol, 2010,WJTOG3405 (PFS),Mitsudomi et al., Lancet Oncol, 2010,,,,EGFR 突變 NEJGSG002研究,Maemondo M et al. NEJM 2010,卡鉑+泰素,● 樣本量計劃為320（alpha=0.5%，把握度80%）以證實A組優(yōu)效性（HR=0.59）● 中期分析：計劃在200名患者入組后4個月計算PFS,NEJGS

24、G002,Maemondo M et al. NEJM 2010,,,,10.8,5.4,,TKI治療EGFR突變NSCLC理由充分,1.巨大的PFS獲益2.生活質(zhì)量的改善3.化療對二線EGFR狀態(tài)的影響4.為快速進展的患者贏得生存機會,病例二,,歐陽XX，女，37歲，因間歇性咳嗽、痰中帶血一月，全身多處骨痛2周來我院就診，CT示左上肺腫塊，纖支鏡及活檢示左上肺中-低分化腺癌。全身SPECT示多處骨轉(zhuǎn)移。以原發(fā)性支氣管肺癌，左上肺

25、周圍型，中-低分化腺癌，T3NxM1 IV期收入我科。近兩月體重下降4Kg。,2009.5.22,治療選擇：GP（健擇+順鉑）聯(lián)合恩度兩周期唑萊磷酸抗骨轉(zhuǎn)移對癥支持處理,2009.7.20,2009.5.22,2009.7.20,二線治療： 靶向？（TKI） 化療？（培美曲塞）最終選擇： DC（泰

26、素帝+鉑而定）聯(lián)合恩度兩周期 每月唑萊磷酸治療骨轉(zhuǎn)移,2009.9.23,2009.7.20,2009.9.23,2009.5.22,予以歐陽XX TARCEVA 150mg/d 靶向治療，患者出現(xiàn)Ⅱ0皮疹，一月內(nèi)體重增加3Kg。2009.11.5 CT評價為PR。,2009.9.23,2009.11.5,個體化治療是21世紀腫瘤治療的 重中之重！?。?,