腫瘤化學(xué)治療

1、腫瘤化學(xué)治療Cancer chemotherapy,綱要,,,化療概述,概念：腫瘤化學(xué)治療簡稱化療，指的是用化學(xué)藥物治療腫瘤，以達到治愈或好轉(zhuǎn)，或提高患者生存質(zhì)量延長生存期目的一種方法。腫瘤的三大治療手段之一。化療優(yōu)點：全身治療缺點：局部治療療效遠(yuǎn)不如手術(shù)放療。,化療概述,近代腫瘤化療學(xué)始于20世紀(jì)40年代。50年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化療學(xué)有了發(fā)展。60年代認(rèn)識到腫瘤細(xì)胞

2、動力學(xué)及化療藥藥代動力學(xué)的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。70年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。,化療發(fā)展史,80年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，5%腫瘤患者可治愈。90年代新抗癌藥進入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進一步提高。21世紀(jì)靶向藥物、納米技術(shù)等應(yīng)用，有望進一步提高療效。,化療發(fā)展史,可以根治的腫

3、瘤（治愈率〉30%） 絨癌 睪丸腫瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 橫紋肌肉瘤 兒童急性白血病 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 腎母細(xì)胞瘤可延長生存時間（治愈率〈30%） 急粒 成人急淋 小細(xì)胞肺癌 胃癌 骨肉瘤姑息療效

4、 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌 腎癌 黑色素瘤 頭頸部癌 多發(fā)骨髓瘤 慢粒慢淋,腫瘤內(nèi)科治療水平,綜和治療可提高療效術(shù)后放化療 乳癌 睪丸癌 大腸癌 軟組織腫瘤先化療后

5、手術(shù) 骨肉瘤 乳癌（3期） 肺癌（3A） 卵巢癌不能手術(shù)的先化療后手術(shù) 小細(xì)胞肺癌 睪丸癌 卵巢癌放化療同時進行 尤文氏瘤 肺癌,腫瘤內(nèi)科治療水平,,,化療原理,細(xì)胞增殖周期與化療作用,化療最敏感時相為G1期末及S期，最不敏感時相為G1期及G2期；搏萊霉素除外，G2期敏感，S期不敏感。,細(xì)胞增殖周期與化療作用,腫瘤增

6、殖比率：增殖細(xì)胞群在腫瘤群中的百分率。生長迅速的腫瘤期增殖比率大，對抗腫瘤藥物也比較敏感。倍增時間：腫瘤細(xì)胞增加一倍所需的時間。在腫瘤初期，腫瘤細(xì)胞群的生長呈指數(shù)式，即倍增時間短，隨著腫瘤體積的增長，倍增時間逐漸延長。腫瘤負(fù)何。,,,化療目的,化學(xué)治療目的—根治性化療,根治性化療,適用于化療可能治愈的腫瘤選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案足療程，足劑量不要隨意延長化療間隔,輔助性化療,根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，是根治性治療的一部

7、分。術(shù)后盡早開始化療應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案乳腺癌，成骨肉瘤，結(jié)腸癌，兒童實體瘤等,新輔助化療,手術(shù)或放射治療前的化療增加手術(shù)切除率，減少手術(shù)損傷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶，了解腫瘤對化療的反應(yīng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案適于部分頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌，骨肉瘤,姑息性化療,晚期癌癥病人減輕癥狀，延長生存，提高生存質(zhì)量非根治性治療，注意權(quán)衡化療利弊非小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝癌，結(jié)直腸癌，腎癌，惡黑，胰腺癌等,研究性化療,開發(fā)新的細(xì)胞毒藥物藥提高劑量生物反應(yīng)調(diào)節(jié)

8、劑腫瘤血管生成抑制劑基因治療,,,化療藥物,化療藥物,細(xì)胞毒藥物,抗腫瘤藥物的分類及作用機制,抗腫瘤藥物—烷化劑,氮芥類：環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美發(fā)蘭）亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸鈉；馬利蘭三嗪類：氮烯咪胺乙烯亞胺類：噻替派,抗腫瘤藥物—烷化劑,具有或通過有活性的反應(yīng)基團與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中富電子基團形成共價鍵，引起單股或雙股DNA斷裂，影響DNA的轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，

9、細(xì)胞死亡，基因突變或致癌。作用于已形成的核酸，對增殖和非增殖細(xì)胞都有很強的毒性引起深而長的造血系統(tǒng)毒性是其特點。還可引起不育癥，致癌。,抗腫瘤藥物—抗代謝類,葉酸拮抗劑：甲氨碟呤嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福祿，氟鐵龍胞苷類：阿糖胞苷，健擇嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤,抗腫瘤藥物—抗代謝類,和正常代謝物競爭合成過程中或調(diào)節(jié)部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前體物質(zhì)主要干擾核酸的合成，對非增殖細(xì)胞作用很

10、小，S期細(xì)胞作用最大。對干細(xì)胞無作用，骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。,抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素,蒽環(huán)類：柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔紅霉素蒽琨環(huán)嵌入DNA堿基中，DNA單鏈或雙鏈，產(chǎn)生自由基。對細(xì)胞周期都有作用，最強是S期和G2期。靜脈給藥，半衰期24-48小時，肝臟代謝，膽道排泄。,抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素,蒽環(huán)類的劑量限制性毒性是心臟毒性，阿霉素累計劑量 達到550/M2時，充血性心力衰竭發(fā)生率1

11、-4%。常用監(jiān)測方法是心血池掃描或心臟B超 適應(yīng)癥；廣譜抗腫瘤藥物，用于白血病和 NHL、乳癌、SCLC等。,抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素,其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素博萊霉素可以引起肺纖維化 絲裂霉素引起嚴(yán)重骨髓抑制,抗腫瘤藥物—植物堿類,長春花堿類：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺，失碳長春花堿微管蛋白聚合抑制劑，使細(xì)胞分裂停止在中期。靜脈注射， 半衰期20-30小時，膽道排泄。常見毒性：神經(jīng)毒性和骨髓毒性， 適應(yīng)

12、癥：ALL,睪丸腫瘤，NSCLC等,抗腫瘤藥物—植物堿類,鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II，使DNA斷裂，有絲分裂停止在中期多為靜脈給藥，口服吸收差異很大，40-50%由腎臟排出。主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。適應(yīng)癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL,抗腫瘤藥物—植物堿類,紫杉類：紫杉醇，紫杉特爾紫杉類 阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂。藥物代謝：靜脈給藥，半衰期7小時，

13、副作用：骨髓抑制較輕，常見神經(jīng)毒性，助溶劑引起過敏，需要預(yù)防性處理適應(yīng)癥：新型抗腫瘤藥物，NSCLC，乳腺癌，卵巢癌,抗腫瘤藥物—植物堿類,喜樹堿類：CPT-11，Topotecan拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑DNA合成和復(fù)制藥物代謝：細(xì)胞內(nèi)活化，99%經(jīng)尿排泄， 藥半衰期為30-75分鐘副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡心，嘔吐適應(yīng)癥： CPT-11-腸癌； Topotecan-卵巢癌,抗腫瘤藥物—雜類,鉑類：順

14、鉑，卡鉑，樂鉑，草酸鉑作用機制與烷化劑相同，順鉑帶有雙功能活性基團，與DNA交叉連接，干擾DNA的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞周期非特異性藥物，G1期作用最強。靜脈給藥，也可以胸腹腔給藥。與蛋白結(jié)合，活性（游離性）藥物清除很快，由腎臟排除。利尿措施有利藥物排泄。,抗腫瘤藥物—植物堿類,鉑類副作用：PDD劑量限制性毒性為腎臟損傷，主要是腎小管損傷。大劑量使用時需要高滲鹽水和利尿措施。還有耳毒性和周圍神經(jīng)毒性；嘔吐較重，但骨髓抑制較輕。適應(yīng)癥：常

15、用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。,抗腫瘤藥物—激素類,雌激素受體拮抗劑：TAM，法樂通芳香化酶抑制劑：蘭特隆，瑞寧得，來曲唑促性腺激素釋放激素同類物：戈舍瑞林，亮丙瑞林孕激素類：甲羥孕酮，甲地孕酮雌激素類：雌激素,靶向治療,,,多激酶抑制劑,Llovet ASCO 2007,38,KIT/Flt-3/RET,Endothelial cell or pericyte,VEGFR-2,PDGFR-β,Tumor

16、cell,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109,,,Ras,,信號通路示意圖,多酶抑制劑：索拉非尼,,Cancer Res 2006; 66: (24). December 15, 2006,表皮生長因子受體抑制劑,表皮生長因子受體抑制劑,EGFR靶向藥物,小分子化合物抗腫瘤機制,,吉非替尼（易瑞沙）,,苯胺喹唑唑,吉非替尼（易瑞沙）,用于非小細(xì)胞肺癌,厄洛替尼（特羅凱）,,苯胺喹

17、唑唑,厄洛替尼（特羅凱）,多種實體腫瘤,抗EGRF單抗抗腫瘤機制,,西妥昔單抗（愛必妥）,,IgG1單克隆抗體,IMC-225,尼妥珠單抗（泰欣生）,,人源化單克隆抗體,尼妥珠單抗,晚期鼻咽癌,抗血管生成抑制劑,,,貝伐單抗（Avastin）,人源化單克隆抗體,貝伐單抗,沙利度胺（反應(yīng)停）,,地塞米松,惡性黑色素瘤,卡波西肉瘤,急性髓性白血病,恩度（YH-16）,,非小細(xì)胞肺癌,舒尼替尼（Sutent),,酪氨酸激酶受體抑制劑,舒尼替尼

18、,胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌,拉帕替尼,,,酪氨酸激酶抑制劑,拉帕替尼,伊馬替尼（格列衛(wèi)）,,伊馬替尼（格列衛(wèi)）,靶點：c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受體,胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細(xì)胞白血病,其他靶向治療藥物,,CCI779s,阻斷P13K/AKT-mTOR信號通路,特異地抑制腫瘤生長,其他靶向治療藥物,,硼替佐米（萬珂）,26S蛋白酶體的可逆抑制劑,對肝癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,靶向藥物療效比較,,用于HCC治療的靶向藥物,,,給藥途

19、徑,傳統(tǒng)給藥途徑,給藥途徑,,,新技術(shù)方法,新技術(shù)方法,造血干細(xì)胞移植,概念：指將各種來源的正常造血干細(xì)胞在患者接受超劑量化（放）療后，通過靜脈輸注移植入受體內(nèi)，以替代原有的病理性造血干細(xì)胞，從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞。它包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。,造血干細(xì)胞移植,,造血干細(xì)胞移植的臨床種類,造血干細(xì)胞移

20、植的基本步驟,,造血干細(xì)胞移植的國內(nèi)進展,隔離肢體灌注,1958年由Creech and Krementz 首次應(yīng)用；其使用劑量可達到全身化療使用劑量的20倍；屬于輔助化療，不能有效提高生存率,隔離肢體灌注(ILP)概述,通過手術(shù)分離患肢動、靜脈，將其與體循環(huán)阻斷并連接到體外循環(huán)系統(tǒng)，從而建立患肢的局部血液循環(huán)。在加熱的同時，使化療藥物在患肢內(nèi)循環(huán)，并使藥物在循環(huán)中充分氧合，從而達到治療目的。,隔離肢體灌注原理,1992澳大利亞悉尼

21、黑色素瘤中心的Thompson將ILP技術(shù)簡化轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N微創(chuàng)方法，克服了ILP的缺點，稱為隔離肢體分離（ILI）原理：通過介入手段皮下放置動、靜脈導(dǎo)管，將其與體循環(huán)阻斷，建立局部患肢的血液循環(huán)，將化療藥物輸入局部循環(huán)內(nèi)并進行加熱，是一種在乏氧情況下建立的低流量化療藥物灌注。其局部濃度也高，同時避免全身嚴(yán)重副作用且無需手術(shù)，療效與隔離肢體灌注相似。,隔離肢體灌注改良,ILP與ILI比較,優(yōu)點：由于采用局部化療與體循環(huán)分離從而使得局部濃

22、度能夠更高，通常為全身化療的20倍避免了全身化療引起的副反應(yīng)適應(yīng)癥：可用于無法切除的黑色素瘤及肢體肉瘤臨床療效顯著：美法侖治療黑色素瘤總有效率75～80％；完全緩解率40～50％；部分緩解率20～30％5年生存率50％中位無復(fù)發(fā)期約1.4年,隔離肢體灌注總結(jié),靶向轉(zhuǎn)運載體,1965 AD Bamgham首次發(fā)現(xiàn)類似生物膜的多層小囊泡，命名位脂質(zhì)體（liposome）1971年Ryman首次提出將其作為藥物載體，以降低藥物

23、毒副反應(yīng)，提高藥物靶向性。靶向藥物載體系統(tǒng)的一種新劑型，納米級微粒，由磷脂、膽固醇組成，結(jié)構(gòu)上有類似生物膜雙分子層，具有二親性，可以作為親脂性藥物載體，也可作為水溶性藥物載體。,脂質(zhì)體,脂質(zhì)體分類,按結(jié)構(gòu)分類,脂質(zhì)體分類,按功能分類,國內(nèi)已上市脂質(zhì)體,脂質(zhì)體藥物具有一定的靶向性腫瘤組織的靶向性脂質(zhì)體的器官靶向性脂質(zhì)體延長了藥物在體內(nèi)的半衰期脂質(zhì)體改善了難溶性藥物的溶解性脂質(zhì)體可以保護藥物活性基團脂質(zhì)體可以提高機體對藥物的耐

24、受性，降低藥物毒副反應(yīng),普通脂質(zhì)體藥物的特點,有較長的體內(nèi)循環(huán)時間在腫瘤組織能夠有較高濃度的聚集能夠適時釋放藥物,理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體特點,同種藥物，脂質(zhì)體劑型與非脂質(zhì)體劑型的區(qū)別通常反映在藥物體內(nèi)的分布、半衰期、耐受性和毒副反應(yīng)等多方面，因此在使用脂質(zhì)體藥物前需仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說明書，以充分了解該脂質(zhì)體藥物的性能同種脂質(zhì)體藥物，不同廠家由于生產(chǎn)工藝、處分等的不同其產(chǎn)品療效也有很大差別，不良反應(yīng)不同，目前國內(nèi)外藥監(jiān)部門把不同廠家生產(chǎn)的

25、同一活性藥物脂質(zhì)體均視為不同藥物使用時避免使用生理鹽水等電介質(zhì)溶液做為稀釋劑，避免因為電介質(zhì)粒子使脂質(zhì)體表明電荷發(fā)送改變，從而影響溶液的穩(wěn)定性,脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項,使用時避免使用生理鹽水等電介質(zhì)溶液做為稀釋劑，避免因為電介質(zhì)粒子使脂質(zhì)體表明電荷發(fā)送改變，從而影響溶液的穩(wěn)定性脂質(zhì)體藥物需要臨時配制，其配置操作有嚴(yán)格要求，因為這類藥物脂質(zhì)體的包裹率取決于護士是否按說明書要求配置，因此其療效和安全性也與配置有關(guān)。當(dāng)然只要按照說明書配

26、置要求進行配置，質(zhì)量是有保障的。,脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用注意事項,經(jīng)典的受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)是葉酸受體介導(dǎo)的靶向藥物遞送技術(shù)。1986年發(fā)現(xiàn)葉酸是受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進入細(xì)胞后開始對葉酸作為靶向載體進行深入研究葉酸受體在正常組織中的表達高度保守，而在大部分惡性腫瘤組織中高度表達，因此對葉酸及葉酸－藥物復(fù)合物具有高親和力，通過內(nèi)吞作用可將藥物轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)。,受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù),,葉酸受體轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,利用效應(yīng)分子，如反義寡核苷酸及抗腫瘤藥物與葉酸或葉酸

27、類似物耦聯(lián)，通過受體介導(dǎo)進入細(xì)胞內(nèi)進行葉酸受體顯像和靶向治療蛋白毒素脂質(zhì)體基因治療載體納米粒利用針對葉酸受體的抗體、單抗片段或嵌合小分子抗體進行腫瘤的診斷和治療前體藥物酶免疫治療藥物,葉酸受體轉(zhuǎn)移技術(shù),胞內(nèi),胞外,葉酸與蛋白毒素交聯(lián),靶向性殺傷葉酸受體陽性表達的腫瘤細(xì)胞。蛋白毒素包括木鱉子皂甙、蓖麻毒素、Saporin 等核糖體失活蛋白和假單胞菌外毒素、白喉毒素等細(xì)菌毒素等, 與葉酸結(jié)合后具有內(nèi)體釋放效應(yīng),顯著提高其細(xì)胞

28、毒性。如假單胞菌外毒素( PE38) 與葉酸交聯(lián)形成FA - PE38 后殺傷細(xì)胞顯效時間比葉酸- 木鱉子皂甙快6倍,作用效果強10倍。葉酸受體低表達的腫瘤細(xì)胞雖然對葉酸- 木鱉子皂甙不反應(yīng),但對FA - PE38 卻很敏感,FA - PE38顯著提高了PE38 的細(xì)胞毒殺傷作用。過量的葉酸還能阻斷葉酸- 蛋白毒素介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用,且呈量效關(guān)系。,葉酸－蛋白毒素,葉酸- 脂質(zhì)體是一種通過親水性直鏈高分子將葉酸分子間接連接在脂質(zhì)體表

29、面而獲得的受體型靶向脂質(zhì)體,既彌補了脂質(zhì)體靶向性不足,又克服了免疫脂質(zhì)體易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞膜表面Fc受體識別而被迅速從循環(huán)系統(tǒng)清除的缺點,為將藥物高比例導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)提供了一種較為實用的抗腫瘤藥物靶向載體。,葉酸－脂質(zhì)體,基因藥物載體：利用葉酸受體介導(dǎo)的基因藥物:將葉酸與陽離子多聚物化學(xué)交聯(lián),基因藥物再與耦聯(lián)物通過靜電結(jié)合,形成葉酸-陽離子多聚物- 基因藥物復(fù)合物,通過受體- 配體的作用,將基因藥物導(dǎo)入靶細(xì)胞。受體介導(dǎo)的基因藥

30、物常包括表達載體和反義核酸。反義寡脫氧核苷酸（ASODN）是腫瘤基因診斷和治療領(lǐng)域非常有希望的分子藥物,但由于其自身是一個多聚陰離子分子,不能透過細(xì)胞膜,解決其在細(xì)胞的透過和吸收問題是影響該技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵，受體介導(dǎo)的寡脫氧核苷酸細(xì)胞吸收,具有高特異性和高靶向性，是良好的基因藥物載體。,葉酸－基因藥物復(fù)合物,利用葉酸活性酯在堿性條件下與白蛋白納米粒(BSANP) 表面上的氨基反應(yīng), 制得葉酸耦聯(lián)的葉酸-BSANP。FA - BSANP可以

31、和腫瘤細(xì)胞膜表面高表達的葉酸受體作用, 有效地將藥物輸送到腫瘤細(xì)胞。以熒光定量法確定濃度、時間、游離葉酸對腫瘤細(xì)胞攝取葉酸耦聯(lián)白蛋白納米粒的影響程度。FA - BSANP的腫瘤細(xì)胞攝取量隨納米粒濃度增大、培養(yǎng)時間延長而增加, 腫瘤細(xì)胞對FA - BSANP的攝取可被過量的外源性游離葉酸所抑制。從而得出葉酸耦聯(lián)白蛋白納米粒能通過細(xì)胞膜上的葉酸受體介導(dǎo)內(nèi)吞入胞, 可顯著靶向于葉酸受體豐富的腫瘤細(xì)胞。,葉酸－納米粒,酶前體藥物（folate

32、 directed enzyme prodrug therapy, FDEPT）：以葉酸作為前藥活化酶的載體，將前藥活化酶靶向至葉酸受體表達陽性的腫瘤細(xì)胞表明，前藥在酶的特異性催化下在腫瘤局部形成高濃度的活性細(xì)胞毒分子殺傷腫瘤。該方法具有免疫原性低、易修飾、體積小、易穿透腫瘤、化學(xué)和生物穩(wěn)定性高、成本低、易儲存等優(yōu)點。,葉酸－酶前體藥物,免疫治療藥物：將葉酸連接在抗T細(xì)胞受體抗體上,憑此將T細(xì)胞導(dǎo)入模型鼠腦腫瘤塊中,發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤腫瘤增

33、加了10～20倍,明顯延長了模型鼠的存活時間。將葉酸與半抗原交聯(lián),活體內(nèi)高表達葉酸受體的腫瘤細(xì)胞表面的半抗原濃度會顯著增高,這些半抗原標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞會受到自身抗半抗原抗體的調(diào)理吞噬作用,即抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC) 。少量的細(xì)胞因子(如IL - 2和IFN - α)還可激活A(yù)DCC,對葉酸靶向性免疫治療可起到協(xié)同作用。,葉酸－免疫治療藥物,SELEX技術(shù)的基本原理是在體外人工化學(xué)合成一個寡核苷酸文庫包括RNA、DNA

34、或修飾的RNA和DNA與目標(biāo)分子去相互作用,并結(jié)合體外PCR擴增,指數(shù)級富集與靶分子特異結(jié)合的寡核苷酸,經(jīng)過幾輪或數(shù)十輪篩選過程,獲得高親和力、高特異性的寡核苷酸配基,即適體,即為適體篩選、擴增、再循環(huán)的過程。,配體指數(shù)級富集系統(tǒng)進化技術(shù)（SELEX）,在疾病治療方面，通過SELEX技術(shù)篩選一些治病蛋白對于各種疾病的前期診斷和治療具有重大意義,因為疾病的發(fā)生總與某些蛋白質(zhì)量與質(zhì)的改變有關(guān),早期檢測和消除這類蛋白質(zhì)對疾病的前期診斷和治療有

35、重要意義。針對血管內(nèi)皮生長因子或其受體的特異寡核苷酸拮抗劑可以阻斷血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤中過度表達的受體的結(jié)合，從而阻斷腫瘤血管的形成，起到抗腫瘤作用。,配體指數(shù)級富集系統(tǒng)進化技術(shù)（SELEX）,納米技術(shù),納米微粒,納米藥物載體,尺度：直徑10～500 nm的固態(tài)膠體粒子構(gòu)造：藥物通過溶解、包裹作用位于粒子內(nèi)部, 或通過吸附、耦合作用位于粒子表面特點：長循環(huán)、緩釋、靶向,納米載藥微粒,納米微粒

36、 長循環(huán) 靶向、緩釋,納米載藥微粒：物理化學(xué)導(dǎo)向 利用藥物載體的磁性特點，在外加磁場的作用下，磁性納米載體將富集在病變部位，進行靶向給藥。,納米載藥微粒：物理化學(xué)導(dǎo)向,納米載藥微粒：生物導(dǎo)向 利用抗體、細(xì)胞膜表面受體的專一性作用，將配位子結(jié)合在載體上，與目標(biāo)表面的抗原性識別器發(fā)生特異性結(jié)合，使藥物能準(zhǔn)確地作用于目的細(xì)胞。

37、,納米載藥微粒：生物導(dǎo)向,熒光修飾的抗體進行識別和定位,X X He, X Lin, K Wang, W Tan. J Nanosci Nanotechol.1( 2004): 235-254,腫瘤的基因治療：缺乏靶向性強、轉(zhuǎn)染效率高的基因載體，臨床效果不是很理想 納米基因載體：緩釋藥物、靶向輸送、保護核苷酸、毒性小 金屬納米粒脂質(zhì)體納米粒樹突狀多聚體納米粒生物納米粒,納米基因載體,表面正電荷與核苷酸發(fā)生靜電作用，形成納米載體

38、與質(zhì)粒DNA的復(fù)合物。通過其表面陽離子與細(xì)胞膜上的糖蛋白及磷脂相互作用進入細(xì)胞質(zhì)，實現(xiàn)基因治療。,納米基因載體: 納米脂質(zhì)體,納米陽離子脂質(zhì)體,,納米基因載體: 納米脂質(zhì)體,Andrew R. Reynolds, S. Trends Mol Med. 9 (2003 ): 2-4,以avβ3 整合蛋白為靶向的基因納米材料(a): av β 3-NP/RAF(-)表達的ATPu-RAF與avβ3整合蛋白結(jié)合;(b):內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(c):

39、腫瘤細(xì)胞饑餓死亡.,美國密西根州大學(xué)James等研制的對聚酰胺-胺型 (PAMAM)樹突狀聚合物。裝載了DNA的樹突狀聚合體注入組織，內(nèi)吞作用的方式進入細(xì)胞，DNA分子釋放出來，實現(xiàn)基因的整合。,納米基因載體:樹突狀物的多聚體,Eichman JD, James R.Baker. et al. Pharm Sci Techonol Today. 3 (2000): 232-245,PAMAM,將納米尺度的磁性顆粒定位于腫瘤組織，然后施

40、加一外部交變磁場，使材料因產(chǎn)生磁滯、馳豫或感應(yīng)渦流而被加熱，這些熱量再傳遞到材料周邊的腫瘤組織中，使腫瘤組織溫度超過42℃，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡及壞死，從而實現(xiàn)對腫瘤的治療。磁性陽離子脂質(zhì)體 抗體結(jié)合的磁性脂質(zhì)體,磁介導(dǎo)熱療,,磁介導(dǎo)熱療 ：磁性陽離子脂質(zhì)體,Akira Ito, Masashige Shinkai, Hiroyuki Honda, et al. J.Biosci Bioeng.100,1 (2005): 1–11,,磁介

41、導(dǎo)熱療：抗體結(jié)合磁性脂質(zhì)體,Akira Ito, Masashige Shinkai, Hiroyuki Honda, et al. J.Biosci Bioeng. 100,1 (2005): 1–11,納米結(jié)晶技術(shù)不溶藥物微粉化； 濕磨加工粒子外膜為雙親性避免親脂藥物凝結(jié)增加可溶性,納米藥物,基于蛋白結(jié)合技術(shù)，包含 130 nm 白蛋白納米微粒Abraxane是第一個非溶解納米白蛋白結(jié)合化療藥物，可以有效的利用白蛋白受

42、體內(nèi)在途徑傳輸藥物通過腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁。與單純紫杉醇相比，其作用時間更長，副作用小。美國FDA批準(zhǔn)用藥 􀁺,納米藥物：Abraxane®,III期臨床試驗用于轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療，與可溶性紫杉醇比較其有效率顯著升高。,納米藥物：Abraxane®,納米生物技術(shù)在腫瘤的診治研究有很大的進展納米生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)臨床上的應(yīng)用將會飛速發(fā)展：腫瘤的靶向性治療納米技術(shù)，可望在15年內(nèi)征服一部分惡性腫瘤

43、納米基因載體將推進基因治療的臨床應(yīng)用納米生物材料作為人體內(nèi)植入物還存在某些弊端,納米技術(shù)展望,,,發(fā)展方向,化療主要障礙：藥物的毒副作用抗藥性尤多藥耐藥性開發(fā)針對新靶點和新作用機制的抗腫瘤藥物：腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號傳導(dǎo)阻滯劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑都是新的研究領(lǐng)域。癌基因及抑癌基因、生長因子及受體、蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路、尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌藥新靶點。,腫瘤化

44、療的發(fā)展方向,發(fā)展高效低毒的已知抗癌藥的衍生物是發(fā)展抗癌藥物和改善療效的重要途徑：如親脂性碘阿霉素、去甲柔紅霉素等。腫瘤多藥抗藥性的逆轉(zhuǎn)劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用，理想的MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)具有：對正常的組織細(xì)胞無毒性體內(nèi)能獲得的藥物濃度在體外有逆轉(zhuǎn)MDR的活性單藥應(yīng)用本身有抗腫瘤的作用穩(wěn)定且半衰期長 代謝物仍有活性,腫瘤化療的發(fā)展方向,造血干細(xì)胞移植和提高化療劑量強度：全程超大劑量化療的移植相關(guān)死亡率增高，時機不易掌握，怎樣簡化：