腫瘤的化學治療ppt課件

1、腫瘤的化學治療,1,主要內(nèi)容,腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,2,概 念,腫瘤化學治療 應用抗癌藥物殺傷腫瘤細胞，是一種全身性的治療手段。 狹義：指細胞毒藥物 廣義：腫瘤內(nèi)科治療（包括化學治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療、靶向治療等）,3,化療藥物發(fā)展里程,,氮芥應用于淋巴瘤,40年代,,50年代,氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解,,70年代,順

2、鉑、阿霉素等應用，化療從姑息向根治性過度形成腫瘤內(nèi)科學,,80年代,輔助和新輔助化療概念形成,,,90年代,21世紀,生物反應調(diào)節(jié)劑，輔助治療，超大劑量化療＋造血細胞支持,分子靶點類藥物,4,腫瘤化療發(fā)展的成績,A. 若干不治之癥變?yōu)榭芍沃YB.常見實體癌姑息化療療效仍不滿意，但已有進步C.輔助化療降低復發(fā)率，改善療效D. 新輔助化療提高切除率，減少傷殘,5,主要內(nèi)容,腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理

3、抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,6,細胞周期動力學,細胞周期,,,,,,,,無增殖力細胞,G0（靜止期細胞）,,死亡,,增殖周期中的細胞,指細胞從前一次分裂結束起到下一次分裂結束為止的活動過程。,受周期蛋白調(diào)控（CKDs、CDKIs),G1,M,G2,S,,7,腫瘤生物學概念 —組織生長動力學,非增殖群 增殖群（生長部分）,無增殖力細胞,,,,G0（靜止期細胞）,√增殖比率（GF）: 處于

4、活躍增殖期細胞，占總體細胞的百分數(shù),8,腫瘤生物學概念 －組織生長動力學,不同類型的腫瘤細胞其增殖比率不同增殖比率越高，化療越敏感，越易被化療治愈 (淋巴瘤GF90%）有效的治療減少增殖部分細胞，G0期細胞重新進入增殖部分，是腫瘤復發(fā)的重要根源,,9,腫瘤生物學概念 －組織生長動力學,倍增時間(DT):腫瘤細胞總數(shù)或體積增加一倍所需時間,10,腫瘤生物學概念—腫瘤細胞的脫失,血供不足、

5、子代細胞遺傳變異、腫瘤表面細胞脫落—腫瘤細胞脫失與正常組織不同，腫瘤生長都大于脫失，結果是腫瘤進展不同的腫瘤之間，脫失的多少不一樣。脫失多，進展慢，脫失少，進展快,11,腫瘤生物學概念 完全殺滅概念（total kill）,治愈癌癥患者，必須清除體內(nèi)所有腫瘤細胞，本概念是目前根治化療的重要理論基礎抗癌藥物殺滅腫瘤細胞遵循“一級動力學：每次只能殺傷一定比例而不是一定數(shù)量的腫瘤細胞，所以需要多程治療才能殺滅腫瘤

6、臨床上的完全緩解不等于治愈,12,腫瘤生長符合Gompertzian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細胞增殖速較快，在達到一定體積后腫瘤細胞增殖速度減慢對數(shù)殺傷(log-kill)理論－細胞殺傷速率與生長指數(shù)(腫瘤細胞增殖速度)成正比,細胞殺傷假說,Gompertzian生長曲線,對數(shù)殺傷理論,1.Larry Norton. A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cance

7、r Research48,7067-71,Dec.15,1988.,13,,Norton-Simon劑量密集學說,化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比化療前腫瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快，即殘余腫瘤細胞生長速度也越快,縮短給藥間隔比單純增加藥物劑量更有效,14,與“正?！苯o藥間隔相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細胞,,,,,,,實體瘤很多細胞處于G0期，對

8、大量化療并不敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細胞在常規(guī)治療間歇期，這些細胞重新回到細胞循環(huán)周期中只能通過反復化療和劑量密集化療來殺死這些細胞,1.Larry Norton. A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.,15,腫瘤多藥耐藥(MDR),MDR：定義：腫瘤細胞對一種抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性

9、后，不僅對同類型抗癌藥抗藥，對許多非同類型抗癌藥亦產(chǎn)生交叉抗藥。常發(fā)生于各種天然來源藥物，如植物生物堿和抗生素之間。,16,多藥耐藥(MDR)機制,細胞外細胞內(nèi),ATP,P糖蛋白170 ATP,藥物,藥物,細胞膜,17,主要內(nèi)容,腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,18,藥 物,分類：按細胞周期分：1. 細胞周期非特異性 2.細

10、胞周期特異性,19,抗腫瘤藥物作用與細胞周期的關系,抗癌抗生素抗代謝類,S(2-6h),G2(2-32h),M(0.5-2h),烷化劑,G1(2-?h),G0,長春堿類,抗有絲分裂類,Taxoids,20,抗腫瘤藥物分類,按作用機制分為：烷化劑抗代謝藥抗生素類微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑激素類分子靶點類,21,抗腫瘤藥物—烷化劑,氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美法蘭）

11、亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸鈉：馬利蘭三嗪類：氮烯咪胺乙烯亞胺類：噻替派金屬鹽類：順鉑，卡鉑，草酸鉑,22,抗腫瘤藥物—烷化劑 環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺,,,4-OH 環(huán)磷酰胺醛磷酰胺,,磷酰胺氮芥,,4-酮基環(huán)磷酰胺羧基磷酰胺,,丙希醛,肝臟細胞色素P 450,活化,,,,細胞毒性,毒性,滅活,乙醛化脫氫酶,,,,,23,抗腫瘤藥物—鉑類,DDP副作用： 腎臟毒性（劑量限制性毒性

12、），主要是腎小管損傷。大劑量時要水 化、利尿等。 嘔吐重，但骨髓抑制較輕。 耳毒性和周圍神經(jīng)毒性。適應癥： 常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。,24,抗腫瘤藥物—抗代謝類,葉酸拮抗劑：甲氨碟呤嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶， 氟鐵龍，希羅達胞苷類：阿糖胞苷，吉西他濱嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤,25,抗腫瘤藥物—抗代謝類,作用機制- 化學

13、結構與正常代謝物相似，競爭抑制核酸 代謝的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的 前體物質(zhì)，從而影響DNA合成- 主要干擾核酸的合成， S期細胞作用最大—周期 特異性，對非增殖細胞作用很小 - 劑量提高曲線變平，對干細胞無作用， 骨髓抑制短而輕,26,抗腫瘤藥物—抗代謝類,二氫葉酸還原酶,甲氨喋呤(MTX),FH2,FH4,尿嘧啶 + N5-10 methylene FH4

14、 脫氧核苷酸 （dUMP）,5-氟尿嘧啶(5-FU),嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸(dTMP),胸苷酸合成酶(TS),氟尿嘧啶脫氧核苷酸（F dUMP）,,,DNA,,,,DNA聚合酶,阿糖胞苷(Arac)吉西他濱,,6MP、6TG,,27,抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素,28,抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素,其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素博萊霉素可以引起肺纖維化，累計劑量,29,抗腫瘤藥物—微管蛋白抑制劑

15、,長春花堿類,抗有絲分裂—與微管蛋白結合，使之不能聚合，細胞分裂停止在中期包括：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺等常見毒性是神經(jīng)毒性和骨髓毒性,紫杉類：,抗有絲分裂—阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂包括：紫杉醇，紫杉特爾副作用：過敏、骨髓抑制，神經(jīng)毒性、脫發(fā)等,30,微管蛋白抑制劑,干擾微管白合成: 秋水仙堿 長春堿類 干擾微管蛋白解聚: Taxoids,,微管蛋白微管,2

16、0nm,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,??,,31,抗有絲分裂類抗腫瘤藥物,著絲點可溶性微管蛋白二聚體核膜片斷,Taxoids促進微管蛋白聚合防止微管蛋白解聚長春堿類 抑制紡錘絲的形成,有絲分裂前中期,,,,,,32,抗腫瘤藥物—拓撲異構酶抑制劑,拓撲異構酶I 抑制劑：喜樹堿類：CPT-11，Topotecan使DNA單鏈斷裂，干擾DNA復制副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性

17、腹瀉，惡心， 嘔吐，骨髓抑制適應癥：腸癌、SCLC、卵巢癌,33,抗腫瘤藥物—拓撲異構酶抑制劑,干擾拓撲異構酶II：鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙使DNA雙鏈斷裂，干擾DNA復制主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。適應癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL,34,主要內(nèi)容,腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,35,抗腫瘤藥物毒副

18、作用,近期,共性,①骨髓抑制,個性,②胃腸道反應,③脫發(fā),④局部刺激（藥物外滲）,⑤過敏反應,①心臟毒性,②肺毒性,③神經(jīng)系統(tǒng)毒性,④肝臟毒性,⑤腎臟毒性,血WBC的下降：感染（抗菌治療和G-CSF的應用）血RBC的下降：貧血（輸注RBC和Epo的應用）血小板下降：出血（輸注血小板和Tpo的應用）,惡心、嘔吐：5－HT3受體拮抗劑口腔潰瘍：漱口，抗菌治療腹瀉、腹痛：抗菌治療、水電解質(zhì)平衡,36,抗腫瘤藥物毒副作用,遠期 ⑴致

19、癌 ⑵不育 (3)生長發(fā)育障礙或遲緩,37,主要內(nèi)容,腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,38,化療的臨床應用——化學治療目的,根治性化療（Curative Chemotherapy）輔助性化療（Adjuvant Chemotherapy）新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy）姑息性化療（Palliative Chemothera

20、py）研究性化療（Investigative Chemotherapy）,39,化療的臨床應用—根治性化療,化療可能治愈的腫瘤： 急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、 睪丸生殖細胞癌、卵巢癌、兒童腎母細胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文氏瘤等。,40,化療的臨床應用—根治性化療,適用于化療可能治愈的腫瘤選用公認的標準聯(lián)合化療方案足療程，足劑量不要隨意延長化療間隔加強支持治療，積極防治化療合并癥,41,化療的臨床應用—輔助化

21、療,根治手術后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，是根治性治療的一部分。術后盡早開始化療應用標準方案乳腺癌，成骨肉瘤，結腸癌，肺癌、兒童實體瘤等,42,化療的臨床應用—新輔助化療,手術或放射治療前的化療增加手術切除率，減少手術損傷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶，了解腫瘤對化療的反應應用標準方案適于部分頭頸癌，直腸癌，骨肉瘤，乳腺癌等,43,化療的臨床應用—姑息性化療,晚期癌癥病人減輕癥狀，延長生存，提高生存質(zhì)量非根治性治療，注意權衡化療利弊晚

22、期非小細胞肺癌，胃癌，肝癌，結直腸癌，腎癌，惡黑，胰腺癌，乳腺癌等,44,化療的臨床應用—研究性化療,定義：新藥或新的化療方案的臨床研究內(nèi)容：目的、計劃、觀察、評價原則：低毒、有效，遵守醫(yī)學倫理學,45,化療療效與毒性的平衡,療效,安全性,合理應用化療的策略,46,治療后患者的存活期及生活質(zhì)量,47,化療的臨床應用—合理用藥的原則,選擇方案原則：有標準治療方案的，應首選標準治療方案。聯(lián)合化療原則：單藥有效作用機制、作用時相不同

23、毒性不同臨床證實有效,48,小 結,化療的概念腫瘤生物學：細胞周期、增殖比率、倍增時間抗腫瘤藥物的分類：周期、作用機理抗腫瘤藥物的不良反應腫瘤化學治療的臨床應用,49,,,,CMF,無化療,,1970,4.2% 獲益,,,蒽環(huán)類藥物,,1980,4.3% 獲益,,,紫杉類藥物,,2000,5.1% 獲益,乳腺癌輔助化療歷史及其生存獲益,,,Her2+ : 化療＋曲妥珠單抗,,6% 獲益,2006,輔助化療的進展不斷改善早期乳

24、腺癌患者總生存率,50,主要內(nèi)容,哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？,51,乳腺癌輔助化療的適應癥,NIH Consensus Development Conference 2000 4th,大多數(shù)局限期乳癌，只要腫瘤直徑 > 1 cm，無論病人有無絕經(jīng)，淋巴結有無轉(zhuǎn)移，以及激素受體狀況，都應該接受輔助化療。對于腫瘤 < 1cm， 淋巴結陰性病人，是否需要化療應個體化。,52,乳腺癌：不

25、同分子亞型組成,Sørlie et al. PNAS, 2001,,Basal-like= E,EerbB2+= D,Normal Breast-like,Luminal C,Luminal B,Luminal A,A,B,C,D,,,流行病學、自然病史、對治療的反應等存在顯著差異,53,乳腺癌亞型的全身治療推薦,*特殊組織學類型：內(nèi)分泌反應性（篩形，管形，和粘蛋白型）；內(nèi)分泌無反應性（頂質(zhì)分泌，髓樣，腺囊樣和化

26、生性）。,54,乳腺癌亞型的全身治療推薦,*特殊組織學類型：內(nèi)分泌反應性（篩形，管形，和粘蛋白型）；內(nèi)分泌無反應性（頂質(zhì)分泌，髓樣，腺囊樣和化生性）。,55,2013 ST.GALLEN分子分型,56,2013 ST.GALLENLuminal A樣型化療指證,57,2013 ST.GALLEN其他亞型治療原則,58,主要內(nèi)容,哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？,59,化療開始時間對預后的影響,

27、460例II/III期乳腺癌， FAC輔助化療,BCRT 1982; 2(2):163-9,注：研究以10周內(nèi)為基準，可能掩蓋了早期化療的價值,60,絕經(jīng)前、ER- 患者可能適合早化療,回顧分析IBCSG V試驗中位隨訪7.7年的資料1788例絕經(jīng)前、LN+乳腺癌。599例輔助化療開始于術后20天以內(nèi)，1189例開始于術后21-86天，,JCO 2000;18:584-90,61,輔助化療應在術后12周內(nèi)進行,JCO, 2006; 2

28、4: 4888,12周內(nèi)輔助化療療效相似，而12周后明顯較差。,62,化療天數(shù)與患者預后,Breast Cancer Res Treat 2009; 114:479-484.,63,主要內(nèi)容,哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？,64,米蘭系列研究：CMF,65,NSABP B-15,AC*4等效于CMF*6,66,MA5,CEF超越CMF成為乳腺癌輔助化療標準方案,67,N= 3121 N+ pts,

29、,,,NONE,A 60/75/ 90 mg/m2,C 600 mg/m2,P 175 mg/m2 (3 h),Henderson et al JCO 2003,RR:death?18%,RR: recurrence ?17%,RR: death ?18%,CALGB 9344,68,PACS01研究設計,N=1999*，主要終點：5年DFS，次要終點為：OS和安全性分層因素：淋巴結數(shù)量、研究中心、年齡,* 末次化療周期的4周

30、內(nèi)可行放療；絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬20 mg/d治療5年,Coudert B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,69,8年無病生存期（ITT人群）,,Coudert B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,70,8年總生存期（ITT人群）,,Coudert

31、B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,71,GEICAM/2003-02研究氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺(FAC) 方案vs. FAC序貫紫杉醇每周方案作為輔助治療方案用于高風險、淋巴結陰性乳腺癌患者,72,HR=0.7395% CI：0.54~0.99P=0.042,,無病生存期(月),無病生存率,,復發(fā)風險,27%,73,HR=0.799

32、5% CI：0.49~1.26P=0.31,總生存期(月),總生存率,,死亡風險,21%,,74,BCIRG001：TAC較FAC顯著改善了淋巴結陽性早期乳腺癌的無病生存率,Martín M et al. N Engl J Med. 2005;352:2302?2313; Martín M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,,,,,,中位隨訪：120個月,,0.00,0.20,0

33、.40,0.60,0.80,1.00,0,,12,,24,,36,,48,,60,,,,,TAC: 76%,FAC: 69%,隨訪時間(月),無病生存率,中位隨訪：55個月,降低復發(fā)風險28%,,HR=0.7295%CI: 0.59–0.88Log-rank P=0.001,75,TAC較FAC顯著延長淋巴結陽性早期乳腺癌總生存期,降低死亡風險30%,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24

34、,36,48,60,,,TAC: 87%,FAC: 81%,,,總生存率,HR=0.70 P=0.008,隨訪時間（月）,中位隨訪：55個月,Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:2302?2313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,,72,84,96,108,120,HR=0.74 P=0.002,降低死亡風險26%,中位隨訪：120個月,

35、,76,,,Docetaxel 75 mg/m2 day 1 Doxorubicin 50 mg/m2 day 1Cyclophosphamide 500 mg/m2 day 1,5-FU 500 mg/m2 day 1Doxorubicin 50 mg/m2 day 1Cyclophosphamide 500 mg/m2 day 1,Every 3 weeks x 6 cycles,Stratification

36、Menopausal StatusCentre,Martin et al. ASCO 2008. Abstract 542.,N=1059,,,R,GEICAM 9805：研究設計,Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: OS, Safety, and QoL,High-risk node-negative disease,77,GEICAM 9805：DFS,Median follow

37、 up: 67 mosEstimated OS (53 deaths to date) HR: 0.70 (95% CI: 0.41-1.22; P = 0.21),Survival Distribution Function,DFS (Mos),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,,,,,,,,,,,,,0,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,84,,96,HR: 0

38、.67 (95% CI: 0.48-0.94)Stratified log-rank P = .0181,,,TACFAC,,,53952058 (11%)84 (16%),No. of patientsEvents,,91%,86%,Martín M, et al. ESMO 2008. Abstract 183O.,,,,DFS,78,USON 9735: DFS and OS,Jones et al.

39、Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12,,DFS,OS,79,NSABP B-30,R,,,Number of positive nodesTamoxifen (Y/N)Surgery and radiotherapy,4 x AC → 4 x T q3wDoxorubicin (60 mg/m2)Cyclophosphamide (600 mg/

40、m2) Taxotere® (100 mg/m2),4 x AT q3wDoxorubicin(50 mg/m2) Taxotere® (75 mg/m2),4 x TAC q3wTaxotere® (75 mg/m2)Doxorubicin(50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2),,N=5351,Median follow-

41、up: 73 mo,80,B-30: DFS,DFS events with AC→T are significantly decreased by 17% vs TAC (p=0.006) DFS events with AC→T are significantly decreased by 20% vs AT (p=0.001)AT is as efficacious as TAC (p=0.58),Swain et al. S

42、ABCS 2008. Abstract 75.,81,B-30: OS,Mortality with AC→T is decreased by 14%, which is a marginal benefit vs TAC (p=0.086) Mortality with AC→T is significantly decreased by 17% vs AT (p=0.034)AT is as efficacious as TAC

43、 (p=0.67),Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.,82,,,BCIRG 005: Study Design,Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic ciprofloxacin 500 mg bid, day 5-14,Stratification:Nodes: 1-3 4+HR+/-Center,4

44、 x AC60/600 mg/m2,4 x Docetaxel 100 mg/m2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6 x TAC75 / 50 / 500 mg/m2,,,,,,,,,,,,,HER2 normal(FISH)N= 3298,Endpoints:Primary: DFSSecondary: OS, safety,R,Eiermann et al. SABCS 2008. Abstract 77.,83

45、,DFS (主要研究終點),,,Logrank p=0.98,,,,無病生存率,78.9%,78.6%,HR = 1.002 (95% CI, 0.86-1.16),84,OS (次要研究終點),,Logrank p=0.37,,生存率,88.1%,88.9%,,,,HR = 0.91(95% CI, 0.75-1.11),85,乳腺癌輔助化療小結,根據(jù)乳腺癌的分子亞型以及一些反映生物學特性的分子指標結合臨床病理學因素選擇輔助化