細(xì)菌耐藥與合理用藥

1、細(xì)菌耐藥與合理用藥,兒科,主要內(nèi)容,細(xì)菌耐藥各類抗菌藥物的作用特點(diǎn)特殊用藥抗菌藥物的PK/PD原理及其臨床應(yīng)用,1st PenicillinPatient Treated 第一例青霉素 耐藥報(bào)導(dǎo),肺炎鏈球菌耐藥時(shí)間線,Year,Cipro FDA Approved (Bayer)

2、 First Levo US Resistant isolate Report,,,? 4 yrs ?,紅霉素 發(fā)現(xiàn) 第一例紅霉素 耐藥報(bào)導(dǎo),,,?--------- 15 yrs ----------?,,,?--------------------- 24 yrs ---

3、--------------?,,Antibiotic Resistance – A Global Problem,,,,,,,,,MRSA,MBL,VISA,VRSA,PRP,ESBL,VRE,1961,1967,1983,1986,1988,1996,2002,All ?-lactams,Penicillin,3rd gen cephalosporin,Carbapenem,Vancomycin,Vancomycin and te

4、icoplanin,Vancomycin and teicoplanin,,,,,,,,Emergence → Spread,革蘭陰性桿菌,革蘭陰性桿菌,腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他,,埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)、杰高…沙雷菌屬：粘質(zhì)、液化、芳香……,,假單胞菌

5、屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…窄食單胞菌屬：嗜麥芽黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香… ……,,臨床關(guān)注的主要?-內(nèi)酰胺酶,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶)碳青霉烯類酶 (金屬酶及2f組 ?-內(nèi)酰胺酶),超廣譜?-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs)

6、 的耐藥特點(diǎn),水解青霉素，一代、二代和三代頭孢菌及單酰胺類（氨曲南）藥物，產(chǎn)生ESBL的細(xì)菌對上述抗菌藥物耐藥。對氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等多種抗菌藥物往往也同時(shí)具有耐藥性四代頭孢 ?由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類?-內(nèi)酰胺酶,質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥,以下情況提示產(chǎn)ESBLs菌感染,腸桿菌科細(xì)菌，尤其大腸、克雷伯菌 對一個(gè)或多個(gè)三代頭孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹諾酮多重耐藥 三代頭孢用藥史 對頭孢呋新耐藥 對碳青霉烯敏感 頭霉素

7、、部分酶抑制劑有效 三、四代頭孢臨床治療效果不好,ESBL敏感報(bào)告,臨床分離到大腸埃希菌或克雷伯菌屬細(xì)菌，均應(yīng)檢測是否產(chǎn)ESBL，如確認(rèn)為產(chǎn)ESBL菌株，不管體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果如何，對所有頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報(bào)告耐藥。對頭霉素和碳青霉烯類按實(shí)際報(bào)告。,Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing－CLSI,ESBL菌株的治療原則,1、當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBL時(shí)，不

8、管體外敏感與 否，應(yīng)避免使用頭孢菌素。2、第四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的 問題，原則上，用它們治療產(chǎn)ESBL 菌株是不安全的。3、可以用頭霉菌素、碳青霉烯類、?-內(nèi) 酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。,ESBL菌株的治療原則,針對ESBL特性和耐藥特點(diǎn)，推薦使用 （1）碳青霉烯類抗菌藥物，如亞胺培南/西司他丁 （2）頭霉烯類抗菌藥物，如頭孢西丁、頭孢美唑 （3）?-內(nèi)酰胺酶/酶抑

9、制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦,產(chǎn)AmpC酶菌株的耐藥特點(diǎn),細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類（1-3代）、單酰胺類以及酶抑制劑復(fù)合抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和四代頭孢較為敏感。,AmpC 治療原則,避免用：青霉素、1-3代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類、 β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：碳青酶烯類抗生素（MEM，IMP）第4代頭孢菌素,碳青酶烯水解酶,能夠水解碳青霉烯類抗菌藥物β內(nèi)酰胺酶有3類：A類獲得性碳青霉烯水解酶（2

10、f群）OXA 23-27金屬酶,碳青霉烯類酶治療原則,避免用：青霉素、頭孢菌素和所有的β-內(nèi)酰胺類碳青酶烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：AK-氨基糖苷類抗生素AK-FQ（CIP）,其他耐藥機(jī)制,OMP通透性外排泵整合子、基因盒、轉(zhuǎn)座子,銅綠假單胞菌的耐藥性,耐藥機(jī)制外膜通透性降低產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶主動外排系統(tǒng)將抗菌藥物泵出胞外本菌對氨芐西林、安美汀、四環(huán)素、優(yōu)力新、一、二代頭孢菌素、頭霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、

11、磺胺等天然耐藥各種抗菌藥物治療銅綠假單胞菌所致感染過程中都可能發(fā)生耐藥。,,每種感染預(yù)備2－3個(gè)方案例如： imipenem + amikacinpip/tazo + amikacin or ciproEtc…,為什么聯(lián)合應(yīng)用抗生素?cái)U(kuò)大抗菌譜限制耐藥產(chǎn)生,如何聯(lián)合(革蘭陰性菌)?b-lactam ＋ Amikacin或Ciprofloxacin,針對銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染（多重耐藥）,鮑曼不動桿菌的耐藥特點(diǎn)及用藥對策,鮑

12、曼不動桿菌近年來已成為臨床主要病原菌(排序第5位)包括頭孢他啶在內(nèi)的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應(yīng)用于治療此類菌的感染,除非有滿意的藥敏結(jié)果耐藥率低于50%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮/舒巴坦鈉等,可作為臨床選用藥物亞胺培南仍高度敏感(91.67%),可作為嚴(yán)重感染的主要治療藥物,碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌還剩下什么藥？,粘菌素或多粘菌素B 舒巴坦 替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素,嗜麥芽窄食單孢菌,磺胺/四

13、環(huán)素 + 頭孢哌酮/舒巴坦、 頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉維酸、喹諾酮類,革蘭陽性球菌,微球菌科 常見：葡萄球菌屬鏈球菌科 鏈球菌屬 常見： 腸球菌屬 糞腸/鏈球菌，屎腸/鏈球菌（VRE）,金葡菌表葡菌（VRE）溶血

14、葡萄球菌（VRE）檸檬色葡萄球菌……,,,A群鏈球菌 化膿鏈球菌B群鏈球菌 無乳鏈球菌肺炎鏈球菌（PRSR）草綠色鏈球菌、D群鏈球菌……,,,甲氧西林(或苯唑西林)耐藥葡萄球菌菌株（MRSA和MRSCN）感染的發(fā)生率增多這與臨床上各種留置導(dǎo)管和人工裝置使用的增多有關(guān)還出現(xiàn)了耐糖肽類抗生素 (萬古霉素和壁霉素) 的腸球菌尤其是耐萬古霉素的屎腸球菌等耐青霉素肺炎鏈球菌在許多國家和地區(qū)內(nèi)傳播,,*耐甲氧西林葡萄球菌（MR

15、SA、MRSE）的含義：對所有b-內(nèi)酰胺類(青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類)抗生素耐藥對絕大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類也耐藥萬古霉素和替考拉寧極少耐藥,MRS的治療（ MRSA和 MRSCN ）,治療困難 舊藥 萬古霉素或去甲萬古霉素±利福平 或慶大霉素喹諾酮類耐藥性增加不推薦常規(guī)使用替考拉寧 新藥 利奈唑胺 達(dá)托霉素替加環(huán)素,,抗生素治療無效情況的分析,出現(xiàn)耐藥菌株抗生素的劑

16、量不夠，局部組織的濃度不足患者是復(fù)合性感染，抗生素所針對的細(xì)菌不是來自病灶抗生素針對的細(xì)菌是來自于病灶但不是致病菌病灶不易清除——肺病灶尚未引流，病灶不能充分引流，細(xì)菌不斷發(fā)生耐藥菌株或出現(xiàn)細(xì)菌的變遷。真菌感染或其他特殊的微生物感染,抗菌藥物的作用特點(diǎn)和注意事項(xiàng),,,抗生素的作用機(jī)制,1.阻斷細(xì)胞壁的合成 3. 損傷細(xì)胞漿膜影響通透性

17、 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素

18、

19、 5.阻斷RNA 2..阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑

20、 乙胺丁醇,,,,,,,,● 常用抗菌藥物的抗菌作用特點(diǎn)與注意事項(xiàng) 一、青霉素類 殺菌、低毒、價(jià)廉 1. 青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V 溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌 草綠色鏈球菌 腸球菌 消化球菌 消化鏈球菌等,,白喉、炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋

21、體病、流腦、梅毒等,2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等 用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 廣譜青霉素 藥理特點(diǎn) （1）氨芐西林、阿莫西林 對革蘭陽性球菌：上述各類鏈球菌 部分革蘭陰性桿菌： 流感桿菌

22、 沙門菌屬 大腸埃希菌（耐藥株>85%）,（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 銅綠假單胞菌 腸桿菌科細(xì)菌 革蘭陽性球菌,注意事項(xiàng),詢問過敏史及做青霉素皮試發(fā)生過敏性休克就地?fù)尵却髣┝?/p>

23、可引起青霉素腦病不作鞘內(nèi)注射青霉素鉀鹽不可快速靜注,青霉素類,二、頭孢菌素類第一代頭孢菌素品種：頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等藥理特點(diǎn)：1. 對革蘭陽性球菌（除外MRS、腸球菌） 有良好作用，如MSS、溶血性鏈球菌、 肺炎鏈球菌； 2. 對革蘭陰性桿菌作用差,3. 頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)切口感染； 4.

24、對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定； 5. 不能透過血腦屏障； 6. 有一定腎毒性。,第一代頭孢菌素,第二代頭孢菌素品種：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯等藥理特點(diǎn)：1. 對革蘭陽性球菌不如第一代； 2. 對腸桿菌科細(xì)菌優(yōu)于第一代，遜于第三代 3. 對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加； 4. 頭孢呋辛透過血腦屏障，治療化膿性腦膜炎

25、 5. 用于預(yù)防手術(shù)切口感染 6. 腎毒性低。 7. 對厭氧菌有一定作用。,第二代頭孢菌素,第三代頭孢菌素品種：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪等藥理特點(diǎn)：1. 對革蘭陽性球菌作用較第一代頭孢弱； 2. 對革蘭陰性桿菌（腸桿菌科與非發(fā)酵菌）作用強(qiáng)大； 3. 頭孢他啶、頭孢哌酮對銅綠假單胞菌有良好作

26、用；小劑量頭孢曲松可用于淋病的治療。 4. 對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定； 5. 部分透過血腦屏障； 6. 腎功能正常的很少引起腎功能的改變。對于腎功能不正常的病人 應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。,第三代頭孢菌素,第四代頭孢菌素品種：頭孢吡肟、頭孢匹羅藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜和適應(yīng)癥同第三代頭孢； 2. 對腸桿菌科中的腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌

27、 屬、沙雷菌屬及不動桿菌屬的作用增強(qiáng)； 3. 對超廣譜酶（ESBLs）仍不穩(wěn)定； 4. 可透過血腦屏障（頭孢匹羅）,注意事項(xiàng),1.有過敏史及青霉素過敏性休克史禁用；2.本類藥從腎臟排泄，腎功能不全調(diào)整劑量；3.氨基糖苷類和第一代合用可能加重腎損害；4. 頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥，用維生素K預(yù)防出血。,三、其他β內(nèi)酰胺類頭霉素類品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等

28、藥理特點(diǎn)： 1. 抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢同； 2. 對腸桿菌科ESBLs株有效、對AmpC株無效； 3. 對厭氧菌（包括脆弱類桿菌）有效； 4. 對銅綠假單胞菌耐藥； 5. 適宜于外科，婦產(chǎn)科手術(shù)預(yù)防用藥。,碳青霉烯類品種：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南，厄他培南等藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜極廣：對革蘭陽性菌、革蘭陰

29、性菌、 厭氧菌均有較強(qiáng)作用。 2. 對產(chǎn)ESBLs株及持續(xù)高產(chǎn)AMPC酶株有效； 適應(yīng)證：1. 多種耐藥革蘭陰性桿菌感染； 2. 需氧和厭氧混合感染； 3. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。,注意事項(xiàng),不用于治療輕癥感染和預(yù)防性用藥；亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類品種：氨曲南藥理

30、特點(diǎn)：1. 對革蘭陰性桿菌的作用強(qiáng)； 2. 對革蘭陽性球菌和厭氧菌無效； 3. 過敏反應(yīng)少； 4. 二重感染少；,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 品種：舒巴坦、克拉維酸、三唑巴坦 藥理特點(diǎn)：本身抗菌活性差，與不耐酶抗菌藥合用發(fā) 揮抗菌作用 復(fù)合劑：氨芐西林/舒巴坦 阿莫西林/克拉維酸

31、 頭孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉維酸 哌拉西林/三唑巴坦 后三種對銅綠假單胞菌及其他假單胞菌屬有效,阿莫西林/克拉維酸 用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌及MSSA；氨芐西林/舒巴坦 同 阿莫西林/克拉維酸；頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/三唑巴坦用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單孢菌

32、和擬桿菌屬厭氧菌。,注意事項(xiàng),青霉素皮試及詢問過敏史；腎功能不全時(shí)應(yīng)調(diào)整用量；本類藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴坦也不推薦在兒童患者應(yīng)用。,,其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,二、氟喹諾酮類品種：萘啶酸、吡哌酸 諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、 左旋氧氟沙星、司帕沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、莫西沙 星、加替沙星等。藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜廣，尤其對革蘭

33、陰性桿菌活性強(qiáng)； 2. 體內(nèi)分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高； 3. 細(xì)胞內(nèi)濃度高，對軍團(tuán)菌、沙門菌、分枝桿菌、 支原體、衣原體等作用良好； 4. 半衰期較長，每日給藥次數(shù)少；,1. 孕婦、兒童及哺乳期避免應(yīng)用本類藥； 2. 耐藥性增長迅速，尤其對大腸埃希菌、其次是MRSA、銅綠假單胞菌等；

34、 3. 交叉耐藥嚴(yán)重; 4. 可能引起過敏反應(yīng)、心電圖QT間期延長及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不反應(yīng)（抽搐、神志改變等）。,注意事項(xiàng),8. 氟喹諾酮類藥物的新分類方法,三、大環(huán)內(nèi)酯類 品種：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等 新品種：阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素、氟紅霉素、 地紅霉素等 藥物特點(diǎn)：1. 抗菌譜與青霉素相似，

35、是青霉素過敏患者的 替代藥物； 2. 對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有良好作用； 3. 新品種對流感桿菌及上述病原體活性增 強(qiáng)，吸收完全，消化道反應(yīng)少，半衰期 長，有抗生素后效應(yīng)；,,4.

36、 對細(xì)菌生物膜有抑制與破壞作用；5. 目前認(rèn)為是社區(qū)肺炎的第一選擇。6. 紅霉素酯化物包括依托紅霉素（即無味紅霉素）和紅霉素琥珀酸乙酯（即琥乙紅霉素）易發(fā)生肝毒性，肝功能減退者不宜應(yīng)用,注意事項(xiàng),孕婦及肝病患者不宜用紅霉素酯化物；哺乳期患者用藥應(yīng)暫停哺乳；不宜與特非那丁合用以免嚴(yán)重心律失常；紅霉素針劑應(yīng)先用注射用水溶解后，加入生理鹽水或5％葡萄糖溶液中，濃度不宜超過0.1%-0.5%，緩慢靜滴,四、氨基苷類

37、品種：慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、 依替米星、異帕米星、阿司米星、鏈霉素等。 藥理特點(diǎn)：1. 對革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大殺菌作用，包括 腸桿菌科及假單胞菌屬； 2. 對葡萄球菌有一定作用，對溶血鏈 球菌、肺炎鏈球菌作用差；

38、 3. 與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合呈協(xié)同作用，治療嚴(yán) 重感染； 4. 具有抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）。,注意事項(xiàng),該類藥物過敏者禁用；該類藥物均有耳、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用；社區(qū)獲得性上、下呼吸道感染不宜選用；新生兒、嬰幼兒、老年患者應(yīng)盡量避免使用，若有明確指征，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；妊娠期應(yīng)避免使用；哺乳期應(yīng)避免使用或停止哺乳；不與其他

39、類耳、腎毒性藥物同用；慶大霉素耐藥株近年增多。,五、林可霉素類 品種：林可霉素、克林霉素 藥理特點(diǎn)：1. 主要用于敏感金葡菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌 及厭氧菌感染，特別適用于金葡菌所致急、慢性 骨髓炎。 2. 抗菌譜窄，對大多數(shù)革蘭陽性菌及厭氧菌有良好 抗菌活性

40、； 3. 在膽汁、骨與骨髓中濃度高，易透過胎 盤進(jìn)入胎兒循環(huán)； 4. 林可霉素與克林霉素間有完全交叉耐藥 性，后者的抗菌作用較前者強(qiáng)4-8倍；,,注意事項(xiàng),1. 可引起偽膜性腸炎（3%）；2. 該類藥有神經(jīng)肌肉阻滯作用，避免與其他阻滯劑合用；3. 不推薦

41、用于新生兒；4. 妊娠期、哺乳期慎用；5. 靜脈緩慢滴注，不可靜脈推注。,六、磷霉素 品種：磷霉素鈣（口服）、磷霉素鈉（靜注或靜滴） 藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜廣，但作用不強(qiáng)（與β內(nèi)酰胺類 比較）。對葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌 及綠膿桿菌均有一定抗菌活性； 2. 與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性，無

42、交 叉過敏性； 3. 體內(nèi)分布廣，可通過炎癥腦膜； 4. 不良反應(yīng)輕，一般不影響治療。,七、多肽類 品種：萬古霉素、去甲萬古霉素 、替考拉寧 藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜不廣，但抗菌作用強(qiáng)，細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性 2. 用于嚴(yán)重革蘭陽性球菌感染，特別是MRSA、

43、 MRCNS、腸球菌及耐青霉素肺炎鏈球菌； 3. 替考拉寧 不良反應(yīng)較萬古霉素低，可為萬古霉素替 代藥物。 4. 體內(nèi)分布廣，可透過炎癥腦膜； 5. 可用于艱難梭菌所致的偽膜性腸炎。,HICPAC與CDC聯(lián)合制定的萬古霉素應(yīng)用指證,β-內(nèi)酰胺類耐藥

44、革蘭陽性球菌所致嚴(yán)重感染；β-內(nèi)酰胺類嚴(yán)重過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染；甲硝唑治療無效的抗生素相關(guān)性腸炎或危及生命者在MRS感染高發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，用以預(yù)防人工材料或裝置手術(shù)，術(shù)前30min單劑，超過6h追加1劑，最多2劑。,注意事項(xiàng),具有耳、腎毒性，注意尿常規(guī)、腎功能及監(jiān)測血藥濃度；妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用，哺乳期暫停哺乳；腎功能不全、老年人、新生兒、早產(chǎn)兒、原有耳、腎疾病者，應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，同時(shí)監(jiān)測血藥濃度不用于①預(yù)防用藥；②M

45、RSA帶菌者；③粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者常規(guī)經(jīng)驗(yàn)用藥；④局部用藥。,八、氯霉素 藥理特點(diǎn)：1. 抗菌譜廣，對多數(shù)革蘭陰性與陽性 菌、厭氧菌有良好抗菌活性；對支原 體、衣原體，立克次體也有一定作 2. 易透過血腦屏障，治療敏感菌所致 的化腦。,注意事項(xiàng),對造血系統(tǒng)

46、有抑制作用；妊娠末期、產(chǎn)后一個(gè)月、哺乳婦女、新生兒、早產(chǎn)兒不宜應(yīng)用；3. 上感、咽痛、腹瀉等不要輕易選用。,九、四環(huán)素類 品種：四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、金霉素、土霉素、米 諾環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）。 藥理特點(diǎn)： 1. 近年來細(xì)菌（常見革蘭陽性、陰性菌） 耐藥性趨于嚴(yán)重；

47、 2. 對立克次體、支原體、衣原體、霍亂弧 菌、螺旋體及多種厭氧菌有良好作用； 3. 嗜麥芽窄食單孢菌的敏感率較高。 4. 不良反應(yīng)較多，肝、腎功能不全不宜選用 5. 8歲以下兒童及孕婦避免使用。,十、抗厭氧菌藥品種：

48、甲硝唑、替硝唑； 氯霉素 克林霉素 頭孢西丁、頭孢美唑、拉氧頭孢、亞胺培南 青霉素G 大環(huán)內(nèi)酯類,甲硝唑抗菌特點(diǎn)： 1. 對革蘭陽性、陰性厭氧菌均有良好抗菌作用； 2. 用于治療腸道及腸道外阿米巴??； 3. 口服可用于偽膜性腸炎

49、 4. 能透過血腦屏障； 5. 不良反應(yīng)以消化道常見，尚可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及 過敏反應(yīng)。,十一、抗真菌藥,特殊用抗菌藥物,大多數(shù)抗生素進(jìn)入動物機(jī)體后，在肝、腎、肺組織中濃度較高，而在骨、腦等組織中較低，不易達(dá)到殺菌或抑菌濃度，但不同的抗生素在體內(nèi)組織分布也不同。 骨組織中濃度較高的藥物：克林霉素、林可霉素、磷霉素、有些氟喹諾酮類等前列腺中濃度較高的藥物：氟喹諾酮類、

50、紅霉素、復(fù)方新諾明、四環(huán)素等膽汁中濃度高的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、頭孢曲松、頭孢哌酮、氟喹諾酮類等,抗菌藥物在體內(nèi)的分布,較易透過血腦屏障的抗生素,哌拉西林、阿莫西林、頭孢曲松鈉、甲硝唑 利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋、氟胞嘧啶、異煙肼、利福平、氯霉素、磺胺嘧啶、吡嗪酰胺、利福噴汀。,一般不易透過血腦屏障，但能透過有炎癥的血腦屏障的抗生素,青霉素鈉、氨芐西林、舒巴坦-氨芐西林、頭孢呋辛、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉 頭孢吡肟、美

51、羅培南、氨曲南、硫酸阿米卡星、克林霉素、磷霉素、鹽酸萬古霉素、鹽酸去甲萬古霉素、利福平、四環(huán)素。難于透過血腦屏障的抗生素頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢唑啉、林可霉素、紅霉素、亞胺培南-西司他丁鈉(泰能)、替考拉寧。,— 妊娠期○ 對胎兒及母體均無明顯影響：青霉素類、頭孢菌素和磷霉素等○ 對胎兒和母體均有毒性作用者：氨基苷類、 萬古霉素避免應(yīng)用○ 對胎兒有致畸或毒性者：喹諾酮類、四環(huán)素類應(yīng)避免應(yīng)用,特殊生理、病理狀態(tài)患者抗菌藥物的

52、應(yīng)用,— 哺乳期○ 對乳兒有影響、在乳汁中濃度較高的抗菌藥應(yīng)暫停哺乳 磺胺藥、TMP、四環(huán)素類、氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等。○ 青霉素類與頭孢菌素類在乳汁中濃度雖低，經(jīng)消化道吸收率又低，但對乳兒仍具潛在影響，仍以暫時(shí)哺乳為妥,— 新生兒○ 應(yīng)避免應(yīng)用毒性大、經(jīng)腎臟排泄的氨基苷類、萬古霉素及經(jīng)肝臟代謝的氯霉素?！?禁用影響生長的四環(huán)素類、喹諾銅類，可導(dǎo)致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺類和呋喃類○ 減量應(yīng)用經(jīng)腎臟

53、排泄的安全有效的殺菌劑青霉素類、頭孢菌素?！?大劑量的亞胺培南可引起驚厥、意識障礙等嚴(yán)重的CNS不良反應(yīng)。因此CNS感染和3個(gè)月以下嬰幼兒不宜使用。,— 小兒患者○ 有耳、腎毒性的氨基苷類、萬古霉素應(yīng)避免應(yīng)用或慎用○ 四環(huán)素不可用于8歲以下，喹諾酮類避免用于18歲以下患者— 老年患者○ 主要自腎排泄的青霉素類、頭孢菌素類可用正常治療量的2/3～1/2○ 宜選用毒性低并有殺菌作用的青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類，盡

54、可能避免氨基苷類、萬古霉素等毒性大的藥物,老人抗菌藥藥理,腎功能減退，半減期長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多,老人感染特點(diǎn),易發(fā)生細(xì)菌感染常見肺炎、慢支、尿感、膽道感染、濃毒血癥常見菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌,老人抗菌治療,宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退、劑量

55、低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡,腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用,可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟

56、、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用**除多西環(huán)素外,,,肝功能減退時(shí)如何合理使用抗菌藥物,對主要由肝臟清除或代謝，肝功能減退時(shí)，藥物清除減少，并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生的藥物，肝病時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用：四環(huán)素類、氯霉素、

57、紅霉素酯化物、利福平、異煙肼、兩性霉素Ｂ、磺胺藥、酮康唑、咪康唑、氨芐西林酯化物等。對主要由肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)的藥物如紅霉素、林可霉素、克林霉素等可減量慎用。 對經(jīng)肝腎兩種途徑清除的藥物，在肝功能嚴(yán)重減退時(shí)，可減量使用，如美洛西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等。 對主要由腎排泄的藥物，如青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古霉素、多粘菌素以及氨基糖苷類抗菌藥物劑量可不作調(diào)整。,抗菌藥物的藥動

58、學(xué)和藥效學(xué)原理及其臨床應(yīng)用,,,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 　過去對PK與PD多是分割看

59、待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布： 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。4.排泄：

60、 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2 β) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。,二體外抗菌活性(藥效學(xué)參數(shù)之一),抗菌活性 ?主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations)

61、 最低殺菌濃度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations),,MIC50、 MIC90MBC50、MBC90,? 優(yōu)點(diǎn)：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性,,抗菌藥物后效應(yīng)（Postantibiotic effect, PAE）,抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。對于G＋球菌，

62、所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌。,對照組,實(shí)驗(yàn)組,Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1 lg的時(shí)間,抗生素的PK/PD分類,Shah等將抗菌藥分成兩個(gè)基本的殺菌活性模式，或稱作為兩個(gè)群:濃度依賴的殺菌劑 抗生素后效應(yīng)長，濃度與殺菌活性正相關(guān)，主要參數(shù)為24-hr AUC/MIC 或Cmax/M

63、IC,如氨基甙類、喹諾酮類等時(shí)間依賴的殺菌劑 殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為Time>MIC，如β-內(nèi)酰胺類，克林霉素等。,藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,抗菌藥的PK/PD分類,?-內(nèi)酰胺類PK/PD特性與給藥方案,時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD參數(shù)為T>MIC 。到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至MIC期望值

64、應(yīng)為青霉素類45％，頭孢菌素類50％，碳青霉烯類40％臨床上宜采用持續(xù)靜脈滴或1日多次給藥方案，以達(dá)到最佳療效。,,,,,,,,,,T>MIC,,,,t>MIC,t>MIC,t>MIC,時(shí)間,濃度,半衰期比較長的?-內(nèi)酰胺類抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期為8.5 h．12-24 h給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。 碳青霉烯類抗生素中的亞胺培南、美洛培

65、南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時(shí)間采取每日2次的給藥方案。,并不是所有?-內(nèi)酰胺類抗生素都需要通過增加給藥次數(shù)來提高臨床療效,大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特性與給藥方案,●基本屬于時(shí)間依賴性,差異較大,難以用一類參數(shù)描述。 ●紅霉素對鏈球菌具有抑菌作用，證明與?-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC，T>MIC期望值為40～50％,臨床經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)每日多次給藥?！窨死顾?、阿齊霉

66、素比紅霉素有更強(qiáng)的抑菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為AUC0-24/MIC，期望值應(yīng)大于30，臨床只需每日1次給藥即能取得理想療效。,氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案,●濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)●持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE 。● PK/PD評價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC，對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8 ～10以上。

67、●臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次給藥，以獲得較1日多次給藥更大的Cmax 。,●PAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時(shí)，殺菌效果增強(qiáng)，殺菌時(shí)間縮短，PAE延長，細(xì)菌暴露于高濃度后在低于MIC濃度下生長較慢?！穸⒛I細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管Cmax相對較低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。,氟喹諾酮類PK/PD特性與給藥方案,●濃

68、度依賴性抗生素， PAE較長?！?PK/PD評價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 與Cmax/MIC 。 AUC0-24/MIC 期望值必須高于100～125 ， Cmax/MIC一般要求大于8 ?！穸拘宰饔贸蕽舛纫蕾囆浴Ｈ談┝繂未螒?yīng)用于這類藥物的爭議較大。●臨床給藥間隔時(shí)間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多數(shù)為日劑量1～2次給藥。,合理、科學(xué)使用抗生素,時(shí)間依賴性抗生