03第3單元 放射性藥物

1、中山大學(xué) 蔣寧一,第3章 放射性藥物,臨床醫(yī)學(xué)八年制核醫(yī)學(xué)教學(xué)課件,第一節(jié) 基本概念,放射性藥物（radiopharmaceuticals）是指含有放射性核素、用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的一類特殊制劑。 用于研究人體生理、病理和藥物體內(nèi)過程的放射性核素及其標(biāo)記化合物，都屬于放射性藥物的范疇，其中對用于顯像的放射性核素及其標(biāo)記化合物習(xí)慣上又稱為顯像劑（imaging agent）或示蹤劑（tracer）。 放射性藥品（r

2、adiopharmaceutical preparations）與放射性藥物有所不同。放射性藥品是經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，具有批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和使用說明書，允許市場流通與銷售。,放射性藥物的主要特點(diǎn)有放射性 放射性藥物主要利用其放射性核素放出的粒子或射線達(dá)到診斷與治療的目的。不恒定性 放射性藥物中的放射性核素是不穩(wěn)定的，會自發(fā)衰變?yōu)榱硪环N核素或核能態(tài)，不僅放射量隨時間增加而不斷減少，其內(nèi)在質(zhì)量也可能改變。自輻

3、射分解 放射性核素衰變發(fā)出的粒子或射線的物理效應(yīng)、化學(xué)效應(yīng)、生物效應(yīng)，直接作用放射性藥物本身，引起化合物結(jié)構(gòu)的改變或生物活性喪失，可導(dǎo)致放射性藥物在體內(nèi)生物學(xué)行為改變。引入量少 普通藥物的一次用量大多以g或mg計算，而放射性藥物的引入量相對少得多。,,,,,,,,,,,,,核反應(yīng)堆（nuclear reactor）,,,加速器(accelerator),,,,放射性核素發(fā)生器 (radionuclide generator),

4、,第二節(jié)放射性核素來源,核反應(yīng)堆,Nuclear reactor,反應(yīng)堆生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素,( n，γ)反應(yīng) 是反應(yīng)堆生產(chǎn)放射性核素的主要途徑。特點(diǎn)： ①周期表中所有元素，除氦以外均能發(fā)生（n，γ）反應(yīng)，反應(yīng)單一，放射性雜質(zhì)少。 ②對靶的形狀、厚度要求不是很苛刻，但對靶材料的純度要求很高，否則會影響產(chǎn)物的放射性純度； ③（n，γ）反應(yīng)前后的核素互為同位素，進(jìn)行化學(xué)分離較難，產(chǎn)品比活度不高。要提高產(chǎn)品的比活度，需用高

5、通量的反應(yīng)堆。(n，p)和（n，α）反應(yīng) 3H、2P、35S、45Ca、58Co、64Cu等。其他：（2n，γ）反應(yīng)，（n，nγ）反應(yīng)等。,反應(yīng)堆生產(chǎn)的放射性核素品種多，成本低，是目前醫(yī)用放射性核素的主要來源。反應(yīng)堆生產(chǎn)的放射性核素大多是豐中子核素。,常用核反應(yīng)堆生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素,加速器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素,醫(yī)用放射性核素的加速器一般為回旋加速器?；匦铀倨魇峭ㄟ^電流和磁場使帶電粒子（如質(zhì)子、氘核及α粒子）得到加速引起的核反

6、應(yīng)生產(chǎn)放射性核素，得到的產(chǎn)物一般為短壽命的缺中子核素，大都以電子俘獲或發(fā)射β+的形式進(jìn)行衰變。 這類核素適合于γ照相機(jī)、SPECT和PET顯像，圖像清晰，輻射危害小，與PET配套使用發(fā)射正電子的短壽命核素11C、13N、15O、18F等均由加速器生產(chǎn)。,醫(yī)用回旋加速器,臨床常用加速器生產(chǎn)的放射性核素,加速器生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素主要特點(diǎn),發(fā)射?+或γ射線 加速器生產(chǎn)的放射性核素大都是缺中子核素，往往通過?+衰變發(fā)射正電子，或因

7、電子俘獲（EC）發(fā)射特征X射線，許多加速器生產(chǎn)的放射性核素發(fā)射單能γ射線。半衰期短 病人使用時所受輻射劑量小，可以多次作重復(fù)檢查。但是有些核素的半衰期太短，制備相應(yīng)的化合物需要特殊的快速化學(xué)分離裝置，如11C、13N、15O、18F等均用化學(xué)黑盒子(chemical black box)合成所需化合物。比活度高 帶電粒子核反應(yīng)生成的核素大部分與靶核素不是同位素，可通過化學(xué)分離得到高比活度或無載體的放射性核素。例如Zn（p，xn）

8、67Ga和18O+（p，n）18F等。用途廣 生產(chǎn)的正電子發(fā)射體 11C、13N、15O等，由于它們的穩(wěn)定同位素是機(jī)體的主要組成成分，加上半衰期短、能發(fā)射發(fā)射?+或γ射線，在生命科學(xué)中有著廣泛的用途。,發(fā)生器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素,放射性核素發(fā)生器是一種定期從較長半衰期的放射性母體核素中分離出衰變產(chǎn)生的較短半衰期的子體放射性核素的一種裝置,它是醫(yī)用放射性核素的主要來源之一，很多短半衰期的放射性核素通過發(fā)生器得到。 放射性核素發(fā)生器常被

9、人稱為“母牛”。,色譜發(fā)生器示意圖,其他來源,從核燃料(nuclear fuel)后處理中獲得放射性核素。從天然物質(zhì)中提取放射性核素。,第三節(jié) 放射性藥物的制備與質(zhì)量要求,一、基本要求1. 體內(nèi)使用的診斷性放射性核素的要求 合適的物理半衰期：一般T1/2以數(shù)十分鐘至數(shù)天之間為宜。適宜的射線種類和能量：發(fā)射γ線或高能χ射線或正電子(β+）,其能量以100~300keV為佳。毒性小：毒理效應(yīng)盡可能小或無。毒性大而又有確切療效的，

10、應(yīng)在臨床使用時必須嚴(yán)格控制在安全范圍內(nèi)。合適的化學(xué)性質(zhì)：具有合適的化學(xué)狀態(tài)和較強(qiáng)的化學(xué)活潑性，此外，還應(yīng)具有較高的放射性純度和化學(xué)純度。,2.體外使用的放射性核素的要求核素所發(fā)出的射線易被普通的探測儀器所探測，且具有較高的探測效率。標(biāo)記所用放射性核素應(yīng)有較高的比活性、放射性純度和化學(xué)純度，載體含量應(yīng)盡可能少或無。物理半衰期較長，數(shù)十天以上，以保證所制得的示蹤劑具有較長時間的貨架期。,3.治療用放射性核素的要求射線具有強(qiáng)的輻射電

11、離作用和生物效應(yīng)，同時只有很弱的穿透能力。通常選用發(fā)射α、β-射線或中子，不發(fā)射或少發(fā)射γ射線和χ射線的放射性核素，α、β-射線電離密度大，傳能線密度高，相對輻射生物效應(yīng)強(qiáng)，因而治療效果好，一般α射線能量小于6MeV，β-射線能量小于1MeV為宜。T1/2能維持一段持續(xù)作用的時間，確保治療效果，一般以1～5天為最佳。,（二）放射性藥物的要求 1. 理想的生物學(xué)性能 體內(nèi)診斷用的放射性藥物應(yīng)具有良好的定位和排泄性能。用于體外診斷的

12、放射性藥物應(yīng)具有良好的示蹤性能。 2. 簡單的制備過程 供體內(nèi)使用的放射性核素一般皆具有較短的半衰期，加上輻射防護(hù)的要求，標(biāo)記制備放射性藥物必須簡單、快速。 3. 良好的穩(wěn)定性 與普通藥物不同，放射性藥物的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、輻射穩(wěn)定性、標(biāo)記穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性等方面。 4.適宜的化學(xué)量 體內(nèi)使用的放射性藥物的用藥量，應(yīng)遵循全身和靶器官照射劑量盡可能低的原則。 5.其他 如適宜的物理性狀和pH值、 無菌、無熱源、

13、無毒性、較高的放射性核素純度和放射化學(xué)純度等。,二、放射性核素標(biāo)記方法,1．核素交換法(isotope exchange) 核素交換法是利用同一元素的放射性同位素與穩(wěn)定同位素在兩種不同化學(xué)狀態(tài)之間發(fā)生交換反應(yīng)來制備標(biāo)記化合物，其反應(yīng)如下: AX+BX*—AX*+BX X和X*分別為同一元素的穩(wěn)定同位素和放射性同位素;AX為待標(biāo)記化合物;BX*為放射性同位素的簡單化合物。交換反應(yīng)是可逆反應(yīng)

14、，可通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件（溫度、pH等）和加入催化劑以控制反應(yīng)的進(jìn)行。常用于放射性碘、磷、硫的標(biāo)記。,2．化學(xué)合成法(chemical synthesis) 制備有機(jī)放射性標(biāo)記化合物最經(jīng)典、最基本的方法之一。其原理與普通的化學(xué)合成法十分相似，即應(yīng)用化學(xué)反應(yīng)將放射性核素的原子“引入”到所需的化合物分子結(jié)構(gòu)中去，不同的是所用原料含有放射性。 合成法應(yīng)用最廣的是用11C標(biāo)記有機(jī)化合物。3．生物合成法(biosynthesis)

15、 生物合成法是利用動物、植物、微生物的生理代謝過程或酶的生物活性，將簡單的放射性物質(zhì)在體內(nèi)或體外引入化合物中而制得所需標(biāo)記物。本法可合成一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、具有生物活性而又難以用化學(xué)合成法制備的放射性標(biāo)記化合物。也可利用生物組織中某種特定的酶，促進(jìn)標(biāo)記前體物質(zhì)的合成反應(yīng)，生成所需的標(biāo)記產(chǎn)物。但是，用生物合成法得到的標(biāo)記化合物成分復(fù)雜，放射性核素的利用率低。,4．金屬絡(luò)合法 目前在核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用廣泛的金屬放射性核素標(biāo)記的藥物如99mT

16、c、 67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的標(biāo)記藥物，一般采用金屬放射性核素直接形成絡(luò)合物的方法進(jìn)行標(biāo)記，此法即稱為金屬絡(luò)合物法。 大多用于標(biāo)記多肽、單克隆抗體等。由于鰲合劑的存在，被標(biāo)記物有可能出現(xiàn)理化和生物學(xué)性質(zhì)的改變，臨床應(yīng)用時要注意。 特點(diǎn):標(biāo)記反應(yīng)對試劑濃度、pH值、離子強(qiáng)度等反應(yīng)條件極其敏感。,三、放射性藥物的質(zhì)量控制,1.物理鑒定 包括包裝、外觀現(xiàn)狀、顏色、透明度、顆粒度、比活度及

17、放射性核純度。 比活度(Specific activity)是指單位質(zhì)量的某種放射性物質(zhì)的放射性活度。 放射性核純度（radionuclide purity），也稱放射性純度(radioactive purity)是指所指定的放射性核素的放射性活度占藥物中總放射性活度的百分比。放射性核素的放射性純度只與其放射性雜質(zhì)的量有關(guān)，與非放射性雜質(zhì)的量無關(guān),該指標(biāo)主要用于監(jiān)測其他放射性核素的沾染程度。,2.化學(xué)鑒定 包括離子

18、強(qiáng)度、pH值、化學(xué)純度及放射化學(xué)純度。 放射化學(xué)純度（簡稱放化純度，radiochemical purity）是指特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的放射性藥物的放射性占總放射性的百分比。該指標(biāo)是衡量放射性藥物質(zhì)量的最重要的指標(biāo)之一，是常規(guī)質(zhì)控項(xiàng)目。 化學(xué)純度（chemical purity）是指特定化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的含量，與放射性無關(guān)?；瘜W(xué)成分的雜質(zhì)存在可能對病人產(chǎn)生毒、副反應(yīng)，在放射性標(biāo)記過程中還可能產(chǎn)生放射性雜質(zhì)而影響放化純度。

19、,3.生物學(xué)鑒定生物學(xué)檢測主要包括無菌、無熱原、毒性鑒定和生物分布試驗(yàn)。放射性藥物必須是無菌無熱源。放射性藥物毒性包含被標(biāo)記藥物毒性和輻射安全性。被標(biāo)記藥物的一次性使用量很少，其化學(xué)毒性甚微，通常在獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用前，已通過異常毒性及急慢性毒性試驗(yàn)。放射性藥物體內(nèi)生物學(xué)行為測定是獲準(zhǔn)臨床使用前必須進(jìn)行的工作。動物實(shí)驗(yàn)及放射自顯影對放射性藥物的生物活性檢測有重要價值。,,,,第四節(jié) 診斷用放射性藥物,第五節(jié) 治療用放射性藥物,用于

20、治療的放射性藥物主要由兩部分組成，即載體和治療用放射性核素。載體(carrier)是指能將放射性核素載運(yùn)到病變部位的物質(zhì)，通常是小分子化合物或生物大分子，或某些特殊材料制成的微球或微囊等。,第六節(jié) 放射性藥物研究進(jìn)展,1. 代謝顯像劑（metabolic imaging agent） 葡萄糖代謝顯像劑：18F-氟脫氧葡萄糖、11C -葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是目前應(yīng)用最廣泛的正電子顯像劑。18

21、F-FDG可測定腫瘤、心臟及腦中的葡萄糖代謝，用于腫瘤、冠心病及神經(jīng)精神病的早期診斷、鑒別診斷及指導(dǎo)治療、預(yù)后評估等。 氨基酸代謝顯像劑：11C-蛋氨酸，近期開發(fā)的有11C- methionine、11C-Tyrosine 、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18F—fluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine

22、(PET)等。在腫瘤細(xì)胞中濃聚較高，圖像清晰、對比度好，特別是在炎性病灶部位攝取明顯低于18F-FDG，有利于鑒別原發(fā)腫瘤、腫瘤復(fù)發(fā)、壞死和炎癥。,,磷脂代謝顯像劑：11C-膽堿應(yīng)用較多，11C-膽堿在腦轉(zhuǎn)移灶診斷明顯高于18F-FDG，11C-膽堿不經(jīng)過腎排泄，有利于前列腺癌的診斷。近期開發(fā)的磷脂代謝藥物有18F-乙基膽堿、18F-甲基膽堿等。 脂肪酸代謝顯像劑：11C-乙酸鹽（11C-acetate）和11C-棕橺酸（11

23、C-PA）應(yīng)用較多?？捎糜跍y定三羧酸循環(huán)流量和局部心肌耗氧量，估測心肌組織細(xì)胞的活性和腫瘤的研究，目前用于肝、腎、前列腺腫瘤的檢查。,2.受體顯像劑（receptor imaging agent）具有高親和力和特異性高，達(dá)到靶器官與血液清除速度快，無免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。目前已廣泛應(yīng)用與腫瘤、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。 多巴胺受體顯像劑(多巴胺D1受體顯像劑11C-SCH 23390、11C-NNC 112)多巴胺D2受體顯像劑( 1

24、1C-raclopride、 11C-FLB 457、18F-fallypride )多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑 ( 11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT )多巴胺合成及代謝顯像劑 ( 11C-DOPA、18F-6-F-DOPA )11C、18F、68Ga標(biāo)記的奧曲肽（octreotide）進(jìn)行腫瘤生長抑素受體顯像和治療，已廣泛應(yīng)用在甲狀腺癌、胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌

25、腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌等診斷與治療。雌激素受體顯像已用于乳腺癌原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶的診斷與療效監(jiān)測（18F-FES）。,3.乏氧顯像劑（hypoxic imaging agent）在實(shí)體腫瘤中，多數(shù)腫瘤的生長相當(dāng)迅速，血管的生長速度不能滿足腫瘤的生長，使得供血量嚴(yán)重不足，出現(xiàn)乏氧現(xiàn)象。而乏氧的細(xì)胞對放療和化療都不敏感，使得多數(shù)腫瘤難以治愈而且易復(fù)發(fā)；乏氧現(xiàn)象也常見于心血管疾病和腦血管疾病中。 99mTc標(biāo)記的乏氧顯像劑：硝基咪唑

26、類乏氧組織顯像劑：如99mTc–PnAO–硝基咪唑衍生物、99mTc–多肽–硝基咪唑衍生物、99mTc–MAG3–硝基咪唑、99mTc–DTPA–甲硝唑、99mTc–EC–甲硝唑等。非硝基咪唑類乏氧組織顯像劑：如99mTc－HL91、99mTc–cyclam AK 2123、99mTc–DTS類等。,18F標(biāo)記的乏氧組織顯像劑：多為2-硝基咪唑的衍生物。 可于腫瘤、心肌和腦乏氧顯像。目前研究最多的是用于腫瘤乏氧組織顯像。18FMISO

27、是第一個用于臨床診斷研究的乏氧組織顯像劑，目前還在臨床應(yīng)用中。 18FETNIM與18FMISO相比，腫瘤靶/非靶比值更高、制備簡單，價格便宜，具有作為乏氧組織顯像劑的潛力。 Cu標(biāo)記的乏氧組織顯像劑：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（簡稱Cu-ATSM），已經(jīng)應(yīng)用于臨床乏氧顯像研究。在缺血心肌及非小細(xì)胞肺癌乏氧顯像研究中，Cu-ATSM均表現(xiàn)出了很好的乏氧選擇性。對腫瘤及心肌乏氧的診斷、指導(dǎo)治療和療效的評價具有很

28、大的實(shí)用價值。,4.細(xì)胞凋亡顯像劑（apoptosis imaging agent）細(xì)胞凋亡的研究是近年來生物醫(yī)學(xué)研究的新領(lǐng)域，而細(xì)胞凋亡顯像研究也成為核醫(yī)學(xué)新的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡顯像對重大疾病方面的研究，如腫瘤、心臟病、器官移植等疾病的分子生物學(xué)行為有更深的認(rèn)識，也將對臨床治療方案制定、治療效果判斷具有重要的指導(dǎo)意義。目前Annexin V的放射性同位素標(biāo)記研究進(jìn)展迅速，已經(jīng)用于臨床診斷研究。99mTc-HYNIC- annex

29、in V是目前最有希望的細(xì)胞凋亡顯像劑，已用于臨床研究。用124I和18F標(biāo)記Annexin V進(jìn)行PET顯像研究也有報道，此外，111In標(biāo)記Annexin V、123I標(biāo)記Annexin V、64Cu-DOTA-annexin V、67Ga-DOTA-annexinV的研究也在進(jìn)行中。其他類型細(xì)胞凋亡顯像劑，如18F和99mTc標(biāo)記的放射性肽（縮氨酸）AFIM、111In標(biāo)記Anti-annexin V 單克隆抗體、放射性核素標(biāo)

30、記的caspase抑制劑和基質(zhì)、18F標(biāo)記的MMP（線粒體穿膜能力）-靶向性配體等也在研究中。,5.淀粉樣斑塊顯像劑（amyloid imaging agent）阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是老年性癡呆的最常見的形式之一。早期診斷和治療AD疾病的方法和手段成為當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制仍然不是十分確定，診斷AD準(zhǔn)確的方法只有尸檢。利用核醫(yī)學(xué)顯像的方法診斷AD是近幾年發(fā)展的新方法，研

31、究老年斑（SP）和神經(jīng)元細(xì)胞纏結(jié)(NFT)為靶目標(biāo)，制備與之有親和力的放射性分子探針，利用SPECT和PET技術(shù)進(jìn)行顯像測定，成為當(dāng)前放射性藥物和核醫(yī)學(xué)診斷研究的熱點(diǎn)之一。這種方法可以實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷，評估病情的發(fā)展和治療效果，進(jìn)行AD的病理學(xué)研究。目前研究的AD斑塊顯像劑有苯并噻唑類、剛果紅類、硫磺素T類、苯乙烯基苯類衍生物等，它們均為AD尸檢的染料成份。11C標(biāo)記的6-OH-BAT-1和18F標(biāo)記的FDDNP已經(jīng)有臨床研究報道

32、，但99m Tc和123I標(biāo)記的藥物還在進(jìn)行中，隨著研究的不斷深入，相信不遠(yuǎn)的將來，這一技術(shù)的突破將帶給放射性藥物和核醫(yī)學(xué)更廣闊的應(yīng)用前景。,6.多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑 （dopamine transporter imaging agent）多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑主要用于帕金森病的診斷和藥物成癮（吸毒）性腦病的診斷和療效評價研究。系列99mTc苯托品衍生物顯像劑中以99mTc－trodat－1效果最好，成為全世界第一個成功用于人腦中樞

33、神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體顯像的锝標(biāo)記受體藥物。近年來，國內(nèi)外有關(guān)99mTc-trodat-1的臨床研究報道很多，但其缺點(diǎn)在于選擇性不高，與5-HTT有一定的親和性。123I、11C和18F標(biāo)記的DAT顯像劑研究也在不斷進(jìn)行中，雖已用于臨床，但依然面臨著選擇性較差的缺陷，研究者還在不斷努力和探索新的藥物。,7．炎癥顯像劑放射性藥物炎癥顯像是診斷炎癥性疾病的有效方法，可以在炎癥形態(tài)改變之前的早期階段，定位炎癥病灶，因此發(fā)展理想的炎癥顯

34、像劑具有重要應(yīng)用價值。67Ga-檸檬酸鹽是最早用于炎癥定位診斷的顯像劑，目前運(yùn)用于肺部感染和慢性骨髓炎顯像。111In-oxyquinoline（111 In-8-羥基喹啉）和99mTc -HMPAO（ 99mTc -六甲基亞丙基胺）體外標(biāo)記WBC顯像，則是炎癥顯像的金標(biāo)準(zhǔn)。111In標(biāo)記 的PEG-脂質(zhì)體也在研究中。 99mTc -檸檬酸鹽已成功用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的檢查， 99mTc標(biāo)記的趨化肽類似物RP128也已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

35、炎的定位診斷。99mTc標(biāo)記的大分子蛋白如99mTc -IgG常用于肺炎、骨和關(guān)節(jié)炎等顯像， 99mTc -抗CD15抗體則對闌尾炎的診斷靈敏度很高， 99mTc標(biāo)記的納米膠體用于檢測外科整形感染也有報道。99mTc標(biāo)記的抗微生物藥物99mTc -ciprofloxacin（環(huán)丙沙星），用于感染和無菌性炎癥的區(qū)分診斷。環(huán)丙沙星的18F標(biāo)記藥物也有報道，可以用于PET顯像，診斷炎癥疾病。 99mTc標(biāo)記的細(xì)胞活素99mTc -IL-