醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床合理使用與規(guī)范化管理

1、抗腫瘤藥物臨床合理使用與規(guī)范化管理,第一部分 常用抗腫瘤藥的作用機(jī)制分類(lèi)第二部分 抗腫瘤藥物的合理使用及安全防護(hù)第三部分 抗腫瘤藥物的規(guī)范化管理,主要內(nèi)容,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類(lèi)死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。,干擾核酸生物合成的藥物破壞DNA結(jié)

2、構(gòu)和功能的藥物嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物影響體內(nèi)激素平衡的藥物,第一部分 常用抗腫瘤藥的作用機(jī)制分類(lèi),干擾核酸生物合成的藥物抗嘌呤藥：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，如巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁等。抗嘧啶藥：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶?？谷~酸藥：為二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。,,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，如

3、烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)；博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)。嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類(lèi)、柔紅霉素、阿霉素等。影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)等。影響體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。,細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到第二次分裂完成為止。腫瘤細(xì)胞按增殖周期分類(lèi)：增殖、非增殖和無(wú)增殖能力三個(gè)細(xì)胞群 增殖細(xì)胞群：是指處

4、于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)制、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。 所有細(xì)胞在增殖過(guò)程中都有相似的周期過(guò)程；,腫瘤細(xì)胞增殖周期與藥物治療的關(guān)系,細(xì)胞增殖的四個(gè)周期,合成前期：（G1期）：指細(xì)胞分裂終了到開(kāi)始合成DNA之間的這段時(shí)期，約占細(xì)胞周期的1/2DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同時(shí)也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占細(xì)胞周期的1/4有絲分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，為DNA合成結(jié)束后的一段間期，此期

5、內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成，約占細(xì)胞周期的1/5分裂期（M期）：約占細(xì)胞周期的1/20，分為前、中、后、末四個(gè)時(shí)相，該期內(nèi)RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少，細(xì)胞含有二倍的DNA，分裂成二個(gè)G1期子細(xì)胞。每個(gè)子細(xì)胞可立即進(jìn)入下一細(xì)胞周期，或進(jìn)入非增殖狀態(tài)，即G0期。非增殖細(xì)胞群（G0期）：處于該期的細(xì)胞雖不進(jìn)行分裂，但對(duì)抗惡性腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對(duì)藥物敏地細(xì)胞被殺死后， G0期細(xì)胞即可進(jìn)入細(xì)胞周期補(bǔ)充，它們是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，一些

6、生成緩慢的腫瘤，有許多細(xì)胞長(zhǎng)期停留于G0期。無(wú)增殖能力細(xì)胞群：此類(lèi)細(xì)胞已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。,腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué),SDNA合成期,,G2分裂前期,,M分裂期,,無(wú)增殖力細(xì)胞,,G0靜止期,,G1合成前期,,,,,周期性特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代謝藥對(duì)S期細(xì)胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素類(lèi)作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細(xì)胞有絲分裂的作用，

7、為M期細(xì)胞周期特異性藥物。新型的抗惡性腫瘤藥紫杉醇，它能將細(xì)胞特異性地組滯于G2期和M期,周期非特異性藥物：此類(lèi)藥物對(duì)增殖細(xì)胞群的各期，以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括：1.烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類(lèi)、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽(yáng)霉素、光輝霉素等。3.其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。,腫瘤細(xì)胞的抗藥性機(jī)制,細(xì)胞對(duì)抗癌藥吸收減少或排出增加。靶酶增加或改變靶酶對(duì)藥物的親和力，

8、如甲氨蝶呤使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶加速藥物的滅活，如阿糖胞苷加快DNA修復(fù)，如烷化劑增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,一、干擾核酸生物合成的藥物,本類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)大多與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，它們能競(jìng)爭(zhēng)與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應(yīng)。也可與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖，因

9、此又叫抗代謝藥物。一般為周期特異性藥物,二氫葉酸還原酶抑制劑,甲氨蝶呤（MTX）作用特點(diǎn)：本品與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可競(jìng)爭(zhēng)性地與DHFR結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，DNA和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。臨床應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血病，若與長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松、6-巰基嘌呤合用，90%可完全緩解；與5-FU、更生霉素合用可使部分患者長(zhǎng)期緩解。不良反應(yīng)：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血象下降、危及生

10、命的感染），胃腸道反應(yīng)（口腔炎、胃炎、腹瀉、便血、脫發(fā)、皮炎、腎毒性、流產(chǎn)、畸胎）,嘧啶核苷酸合成抑制劑,氟尿嘧啶（5-FU）作用特點(diǎn)：本品在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用。 5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。臨床應(yīng)用：

11、單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療，尤其是胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。不良反應(yīng)：主要對(duì)骨髓和胃腸道毒性。,DNA多聚酶抑制劑,阿糖胞苷作用特點(diǎn)：本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，積聚可強(qiáng)力抑制許多細(xì)胞的DNA合成。為S期細(xì)胞周期特異性藥物。臨床應(yīng)用：為治療急性髓細(xì)胞性白細(xì)胞首選藥物，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效，與其他藥

12、物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果更佳，聯(lián)合應(yīng)用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治療急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)：骨髓抑制、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。,核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲作用特點(diǎn)：可破壞組成核苷酸還原酶活性中心的絡(luò)氨酸游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成。本品為S周期特異性藥物。臨床應(yīng)用：主要治療粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、腎功能受損、肺水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

13、等。,二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,一、烷化劑 本類(lèi)藥物可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，故而毒性大。是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對(duì)增殖細(xì)胞的活性更強(qiáng)。

14、 分類(lèi)：氮芥類(lèi)、乙烯亞胺類(lèi)、烷基磺酸類(lèi)、亞硝基脲類(lèi)、三氮烯類(lèi),代表藥物----環(huán)磷酰胺（CTX）作用特點(diǎn)：本品原無(wú)烷化活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用語(yǔ)妊娠絨毛膜上皮瘤、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。不良反應(yīng)：骨髓抑制、膀胱炎、皮膚色素沉著，月經(jīng)不調(diào)、精子無(wú)活力、肺纖維化、心肌損害

15、及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突變作用。,烷基磺酸類(lèi),白消安（白血福恩，馬利蘭）作用特點(diǎn)：能與細(xì)胞核中DNA的鳥(niǎo)嘌呤起烷化作用，將甲基結(jié)合到DNA上，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，起到細(xì)胞毒作用。臨床應(yīng)用：臨床治療慢性粒細(xì)胞白血病效果顯著，首次治療后緩解率可達(dá)85%--90%，對(duì)其他骨髓增殖性疾病也有效。不良反應(yīng)：為骨髓抑制，偶見(jiàn)惡心、嘔吐、陽(yáng)痿、畸胎.,亞硝基脲類(lèi),洛莫斯丁（CCNU、羅氮芥）作用特點(diǎn)：靠氯乙氨基起烷化作用

16、，使DNA斷裂，其甲?；膳c部分蛋白質(zhì)結(jié)合，起氨甲酰化作用。臨床作用：治療腦瘤，抗藥性或復(fù)發(fā)性霍齊金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、惡性黑色素瘤和各種各樣實(shí)體瘤。不良反應(yīng)：主要為延遲性骨髓抑制劑，用藥期間檢查血象，并根據(jù)血象調(diào)整劑量。其他不良反應(yīng)有惡心、厭食等胃腸道反應(yīng)。胃功能異常和神經(jīng)癥狀。,三氮烯類(lèi),達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)作用特點(diǎn):使DNA的鳥(niǎo)嘌呤烷基化。臨床應(yīng)用：聯(lián)合用藥方案，治療惡性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤。不良反應(yīng)：

17、90%以上病人會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐。骨髓抑制為輕至中度，治療期間可發(fā)生流感樣癥狀，亦見(jiàn)肝毒性、神經(jīng)毒性和皮膚反應(yīng)。,破壞DNA的抗生素,絲裂霉素（自力霉素，絲裂霉素C，MMC）作用特點(diǎn)：本品為抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對(duì)細(xì)菌有抗菌作用，是一種細(xì)胞周期非特異性的藥物。臨床應(yīng)用：治療各種實(shí)體瘤，與5-FU、阿霉素聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。不良反應(yīng)：主

18、要為毒性持久的骨髓抑制，最危險(xiǎn)的毒性表現(xiàn)為溶血性尿毒綜合癥，當(dāng)總劑量高于70mg/m2時(shí)，腎衰的發(fā)生率高達(dá)28%。,破壞DNA的抗生素,平陽(yáng)霉素（爭(zhēng)光霉素、博來(lái)霉素，BLM）作用特點(diǎn)：抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物。臨床應(yīng)用：對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療效。治療睪丸癌時(shí)與長(zhǎng)春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩解。不良反應(yīng)：對(duì)骨髓抑制很輕，與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用不加重骨髓抑制是其優(yōu)點(diǎn)，有顯著的皮膚

19、毒性，肺毒性是本品的最嚴(yán)重的度性，其他有胃腸道反應(yīng)、口腔炎、脫發(fā)、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)等。,與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物,順鉑（順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP）作用特點(diǎn)：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥(niǎo)嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久?？拱┳V較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。臨床應(yīng)用：治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸腫瘤最有效的藥物之

20、一。對(duì)膀胱癌、宮頸癌、頭頸部癌、骨髓癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌也有一定療效。不良反應(yīng)：最常見(jiàn)最嚴(yán)重的毒性是由于直接對(duì)腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過(guò)100mg/（m2.d）的病人。,與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物,卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑） 為第二代鉑類(lèi)化合物，作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強(qiáng)，毒性低的特點(diǎn)。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見(jiàn)。骨髓抑制比順鉑強(qiáng)，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。,三、嵌入

21、DNA干擾核酸合成的藥物,放線菌素D（更生霉素）作用特點(diǎn)：經(jīng)嵌入到DNA的鳥(niǎo)苷和胞苷的堿基對(duì)之間，結(jié)果阻斷了RNA多聚酶對(duì)DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，亦引起DNA單鏈斷裂。為細(xì)胞周期非特異性藥物，為已知的最強(qiáng)的抗癌藥之一。臨床應(yīng)用：本品對(duì)霍奇金病、絨膜癌和腎母細(xì)胞癌有較好療效，對(duì)睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齊肉瘤、軟組織肉瘤、內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤和其他肉瘤也有緩解作用。不良反應(yīng)：骨髓抑制，厭食、惡心和嘔吐，腹痛、腹瀉、胃炎、口腔炎、直腸炎等

22、。,柔紅霉素（正定霉素、紅比霉素）作用特點(diǎn):本品為細(xì)胞周期非特異性藥物,能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物,影響DNA的功能,阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。臨床應(yīng)用：治療急性白血病，緩解率高但緩解期較短，與長(zhǎng)春新堿及強(qiáng)的松合用可提高療效，與阿糖胞苷及硫嘌呤合用可使完全緩解率超過(guò)60%，此外，還可治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤和淋巴瘤。不良反應(yīng)：骨髓抑制發(fā)生率達(dá)90%，各種炎癥，注入太快或總量超

23、過(guò)550mg/m2可引起心臟毒性，有的為進(jìn)行性、隱伏性、致死性心肌損害。,阿霉素（羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM）作用特點(diǎn)：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強(qiáng)，抗瘤譜較廣，毒性較低，化療指數(shù)較高．為周期非特異性藥，對(duì)Ｓ期及Ｍ期作用最強(qiáng)，對(duì)Ｇ１及Ｇ２也有作用。臨床應(yīng)用：為臨床最常用的抗腫瘤藥之一，主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，霍齊金病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前

24、列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。不良反應(yīng)：骨髓抑制和心臟毒性是本品的兩個(gè)主要不良反應(yīng)，心臟毒性與總積累劑量密切相關(guān)，因此應(yīng)限制總劑量不得超過(guò)550mg/m2。,表柔比星（表阿霉素） 本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制與阿霉素相似，效力與阿霉素相等或略強(qiáng)，毒副作用較阿霉素為輕。臨床應(yīng)用與阿霉素相同。喜樹(shù)堿（喜樹(shù)素，CTP） 本品系喜樹(shù)的種子或根皮

25、中提取的一種生物堿，主要靠抑制DNA拓樸異構(gòu)酶I，產(chǎn)生DNA斷裂，使腫瘤細(xì)胞死亡。主要作用于S期。臨床用于消化道腫瘤近期療效好，但緩解期短。主要用于胃癌、腸癌、直腸癌、頭頸部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒細(xì)胞白血病的治療。不良反應(yīng)主要為泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，多用到100-140mg時(shí)出現(xiàn)。,四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,（一）阻止原料供應(yīng)的藥物（二）干擾微管蛋白形成的藥物（三）干擾核糖體功能的藥物,阻止原料供應(yīng)的藥物,門(mén)冬酰胺酶（左旋門(mén)

26、冬門(mén)冬酰胺酶）作用特點(diǎn)：能催化門(mén)冬酰胺分解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床應(yīng)用：對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率可達(dá)50%以上，用于腫瘤治療時(shí)，應(yīng)該與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：尋麻疹、過(guò)敏性休克、低蛋白血癥、外圍組織水腫、高血糖、精神癥狀和胃腸道反應(yīng)。,干擾微管蛋白形成的藥物,長(zhǎng)春新堿（醛基長(zhǎng)春堿VCR）作用特點(diǎn)：通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停

27、止于M期，是M期細(xì)胞周期特異性藥物。臨床應(yīng)用：長(zhǎng)春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病、霍齊金病和惡性淋巴瘤。單獨(dú)使用對(duì)兒童急性淋巴性白血病的完全緩解率達(dá)50%，與潑尼松合用可達(dá)90%。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。,紫杉醇（紫素，泰素）作用特點(diǎn)：與細(xì)胞中微管蛋白結(jié)合，抑制微管多聚化而使之穩(wěn)定，從而阻斷細(xì)胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用。當(dāng)其對(duì)干擾素合用時(shí)，對(duì)激活巨噬

28、細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。臨床應(yīng)用：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，黑色素瘤、結(jié)腸癌亦有效。不良反應(yīng)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。,長(zhǎng)春地辛：作用機(jī)制與長(zhǎng)春新堿相同，其作用強(qiáng)度為長(zhǎng)春新堿的3—10倍，適用于急性淋巴性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的突發(fā)危象。依托泊苷（足葉乙苷，VP-16）：S期和G2期的細(xì)胞對(duì)其最為敏感?？拱┳V較廣。對(duì)小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)40%，如與環(huán)磷酰胺，阿霉素和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用可提高到80%。替尼泊苷（鬼臼甲叉苷

29、）：作用和作用機(jī)制與依托泊苷相似，S期和G2其細(xì)胞周期特異性的細(xì)胞毒藥物。能通過(guò)血腦屏障，對(duì)治療惡性腦瘤極為有利，與洛莫司丁又協(xié)同作用。適用于惡性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，顱內(nèi)惡性腫瘤，膀胱癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他瘤體。,干擾核糖體功能的藥物,三尖杉酯堿高三尖杉酯堿它們?yōu)橹芷诜翘禺愋运幬?。用于各型白血病，惡性淋巴瘤，真性紅細(xì)胞增多癥，肺癌，絨癌和惡性葡萄胎等。骨髓移植明顯，少數(shù)患者呈現(xiàn)心臟毒性。其他不良反應(yīng)可由惡心，嘔吐口干

30、厭食等。,五、影響激素功能的抗癌藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。因此，用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長(zhǎng)，而且無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)。雄激素：對(duì)晚期乳癌、絕經(jīng)前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素：可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長(zhǎng)。腎上腺皮質(zhì)激素：有抑制淋巴組織的作用，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴溜的

31、療效較好，作用發(fā)生快，但不持久，應(yīng)合用有效抗癌藥與抗菌藥。,他莫昔芬（三苯氧胺）作用特點(diǎn)：能與雌二醇竟?fàn)幣c雌激素受體結(jié)合。誘導(dǎo)改變受體的三維空間形狀，阻止受體與DNA上的雌激素反應(yīng)成分相結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄等過(guò)程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴(lài)性乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床應(yīng)用：用于治療晚期播散性乳腺癌，是停經(jīng)后晚期乳腺癌的首選藥物；對(duì)晚期卵巢癌、宮體癌等實(shí)體瘤也有效。,第二部分 抗腫瘤藥物的合理使用及安全防護(hù),,毒性↑療效↓,注意藥物配伍禁忌,1.

32、氟尿嘧啶（1）臨床使用速度要慢。（2）維生素Ｃ和葉酸可增加氟尿嘧啶的毒性。（3）與下列藥物存在配伍禁忌：林格氏液、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、四環(huán)素、甲氯酚酯、甲氧氯普胺。,2.替加氟注射液禁止與酸性藥物配伍。尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈堿性且含碳酸鹽，避免與含鈣、鎂離子及酸性較強(qiáng)的藥物合用。3.奧沙利鉑禁止與堿性藥物或堿性液體配伍滴注。,4.多柔比星、表柔比星均不能與肝素和頭孢菌素類(lèi)藥物混和，否則可形成沉淀。表柔比星不能長(zhǎng)期與堿性溶液接

33、觸，如與氨茶堿接觸溶液變成紫藍(lán)色。5. 環(huán)磷酰胺與維生素K3、甘露醇、氯丙嗪、尿激酶等配伍可出現(xiàn)混濁或沉淀。,注意藥物溶媒的使用,1.使用0.9%氯化鈉注射液配置：依托泊苷、替尼泊苷、羥基喜樹(shù)堿、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、培美曲塞等藥物只能或通常使用0.9%氯化鈉注射液稀釋配置。 2.使用葡萄糖注射液配置：奧沙利鉑、紫杉醇脂質(zhì)體、吡柔比星、多柔比星脂質(zhì)體、甲氨蝶呤等藥物只能或通常使用葡萄糖注射液稀釋配置。,3.使用0.9%氯化鈉

34、注射液或者葡萄糖注射液配置均可的藥物：米托蒽醌、伯爾定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、替加氟（含碳酸鹽避免與含鈣的溶媒如林格式液配伍）、博萊霉素等藥物,注射用鹽酸吉西他濱要求靜脈滴注30 min，故溶媒量以100～150mL為宜；注射用鹽酸伊立替康要求靜脈滴注30--60min，故溶媒量以100～250mL為宜；多西他賽注射液要求靜脈滴注60min,且配置后最終濃度不能超過(guò)0.74mg·mL-1，故溶媒量以15

35、0～250ml為宜；依托泊苷注射液要求稀釋后最終濃度不超過(guò)0.25mg·mL-1。即0.1g依托泊苷注射液溶媒量至少為400mL。,配置要求,對(duì)增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，可先用細(xì)胞周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小，而驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼而用細(xì)胞周期特異性藥物殺滅。對(duì)增長(zhǎng)快的腫瘤如急性白血病，宜先用細(xì)胞周期非特異性藥物殺傷其他各時(shí)相的細(xì)胞，待G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時(shí)再重復(fù)上述療法。,注意給藥順序,安全

36、防護(hù),細(xì)胞毒藥物由于它具有非特異性，對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均有殺傷作用，因此，接受細(xì)胞毒藥物治療的病人和接觸細(xì)胞毒藥物的醫(yī)護(hù)人員都有可能發(fā)生嚴(yán)重的潛在不良反應(yīng)。,進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑,,經(jīng)呼吸道吸入：最主要途徑經(jīng)皮膚吸收：皮膚本身具屏障作用經(jīng)口攝入：經(jīng)消化道進(jìn)入人體的機(jī)會(huì)較少,某院護(hù)理人員化療藥物暴露有關(guān)癥狀的發(fā)生率,接觸細(xì)胞毒藥物的防護(hù)措施,1、采用保護(hù)材料（1）手套 使用使用聚氯乙烯無(wú)粉滅菌乳膠手套（厚度應(yīng)大于0.22m

37、m） PVC手套不應(yīng)在操作毒性藥品中使用。 手套的通透性會(huì)隨時(shí)間的增加而增大，通常每60分鐘或遇手套破損、刺破和被藥物污染則需更換。 在戴手套之前、脫去手套之后都必須洗手。,（2）工作服 工作服應(yīng)由非透過(guò)性、防靜電、無(wú)絮狀物材料制成，并且前部可以完全封閉，袖口必須加長(zhǎng)。制服的袖口醫(yī)改可以卷入手套中，最好是一次性的。（3）呼吸保護(hù)裝置 在配置和混合毒性藥物時(shí)必須使用classⅡ或classⅢ垂直氣

38、流生物安全柜，不允許使用水平層流臺(tái)。,（4）眼睛和臉部的保護(hù) 眼睛和臉部應(yīng)有保護(hù)（如眼罩、雙層口罩），以預(yù)防藥物濺出。 普通眼鏡不能提供足夠保護(hù)。,操作前，工作臺(tái)面必須用７５％酒精擦拭，玻璃屏拉至離操作臺(tái)面１８cm 處，操作臺(tái)鋪設(shè)一次性無(wú)菌巾，以便清理溢出的藥液。并將配置過(guò)程中需要的所有用物、藥品、器材一并準(zhǔn)備齊全，減少柜內(nèi)氣流的影響對(duì)配置人員的污染。配置安瓿類(lèi)藥物時(shí)，要輕輕叩擊安瓿的頂端及頸部，使其處附著的藥液落入底

39、部，用無(wú)菌紗布包裹頸部，在遠(yuǎn)離操作者的方向掰開(kāi)，抽吸時(shí)禁止安瓿傾斜過(guò)快或倒置，防止藥液流出。如安瓿內(nèi)是需溶解的粉沫制劑，打開(kāi)時(shí)至少要在工作臺(tái)中放置５ 分鐘，使浮質(zhì)沉降，將溶媒沿瓶壁慢慢注入，以免藥沫散出。,配置西林瓶類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)保持瓶?jī)?nèi)一定的負(fù)壓，防止瓶?jī)?nèi)壓力過(guò)大，以免藥液在瓶蓋針孔部位溢出或噴出，或在抽取時(shí)造成瓶身碎裂；配置西林瓶?jī)?nèi)干粉劑時(shí)，應(yīng)緩慢注入適量的溶媒，抽取時(shí)注入少量氣體，抽取干凈后使瓶?jī)?nèi)保持負(fù)壓狀態(tài)，再拔出針頭，排氣也在瓶

40、內(nèi)進(jìn)行。配置完畢后至少３０ 分鐘才能清潔生物安全柜，確保藥物氣溶膠和氣霧吸收干凈，用７５％ 酒精擦拭各操作區(qū)域及傳遞窗。生物安全柜最好２４ 小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)，無(wú)條件者盡量在使用后運(yùn)轉(zhuǎn)１ 小時(shí)。,拔針時(shí)難以觀察到的微粒,掰安瓿時(shí)濺出的細(xì)小藥滴,暴露后及時(shí)處理,暴露后的處理方法 ：在配制、使用和處理污染物的過(guò)程中如不慎導(dǎo)致防護(hù)用物的污染、皮膚或眼睛直接接觸到抗腫瘤藥物時(shí)，必須做到:（1）迅速脫去手套和隔離衣;（2）迅速用肥皂和水清洗接觸部位

41、的皮膚;（3）眼睛接觸后迅速用水或等滲滴眼液沖洗;（4）記錄接觸情況，必要時(shí)就醫(yī)治療。,第三部分 抗腫瘤藥物的規(guī)范化管理,指導(dǎo)文件抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗腫瘤藥物臨床使用管理辦法抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指南,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的基本原則,一、權(quán)衡利弊，最大獲益 力求患者從抗癌治療中最大獲益，是使用抗腫瘤藥物的根本目的。用藥前應(yīng)充分掌握患者病情，進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，權(quán)衡患者對(duì)抗腫瘤藥物治療的接受能力、對(duì)可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)的

42、耐受力和經(jīng)濟(jì)承受力，盡量規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，客觀評(píng)估療效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所謂“無(wú)效但安全”的不當(dāng)用藥行為。 二、目的明確，治療有序 抗腫瘤藥物治療是腫瘤整體治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，應(yīng)針對(duì)患者腫瘤臨床分期和身體耐受情況，進(jìn)行有序治療，并明確每個(gè)階段的治療目標(biāo)。,三、醫(yī)患溝通，知情同意 用藥前務(wù)必與患者及其家屬充分溝通，說(shuō)明治療目的、療效、給藥方法以及可能引起的毒副作用等，醫(yī)患雙方盡量達(dá)成共識(shí)，并簽署知

43、情同意書(shū)。四、治療適度，規(guī)范合理 抗腫瘤藥物治療應(yīng)行之有據(jù)，規(guī)范合理，依據(jù)業(yè)內(nèi)公認(rèn)的臨床診療指南、規(guī)范或?qū)＜夜沧R(shí)實(shí)施治療，確保藥物適量、療程足夠，不宜隨意更改，避免治療過(guò)度或治療不足。藥物療效相近時(shí)，治療應(yīng)舍繁求簡(jiǎn)，講求效益，切忌重復(fù)用藥。,五、熟知病情，因人而異 應(yīng)根據(jù)患者年齡、性別、種族以及腫瘤的病理類(lèi)型、分期、耐受性、分子生物學(xué)特征、既往治療情況、個(gè)人治療意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素綜合制定個(gè)體化的抗腫瘤藥物治療方案

44、，并隨患者病情變化及時(shí)調(diào)整。 特殊年齡（新生兒、兒童、老年）及妊娠期、哺乳期婦女患者和有重要基礎(chǔ)疾病的患者需使用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮上述人群的特殊性，從嚴(yán)掌握適應(yīng)證，制定合理可行的治療方案。 六、不良反應(yīng)，謹(jǐn)慎處理 必須參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)謹(jǐn)慎選擇、合理應(yīng)用抗腫瘤藥物，充分認(rèn)識(shí)并及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的毒副作用，施治前應(yīng)有相應(yīng)的救治預(yù)案，毒副反應(yīng)一旦發(fā)生，應(yīng)及時(shí)處理。,七、臨床試驗(yàn)，積極鼓勵(lì) 藥物臨床試驗(yàn)是在已有常規(guī)治療的

45、基礎(chǔ)上，探索、拓展患者治療獲益的新途徑，以求進(jìn)一步改善腫瘤患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，應(yīng)鼓勵(lì)符合條件的患者積極參加。 進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)須具有國(guó)家認(rèn)可的相應(yīng)資質(zhì)，嚴(yán)格按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求進(jìn)行。嚴(yán)禁因藥物臨床試驗(yàn)延誤患者的有效治療。,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的管理,一、分級(jí)管理 根據(jù)抗腫瘤藥物特點(diǎn)、藥品價(jià)格等因素，將抗腫瘤藥物分為特殊管理藥物、一般管理藥物和臨床試驗(yàn)用藥物三級(jí)進(jìn)行管理。1.特殊管理藥物：指

46、藥物本身或藥品包裝的安全性較低，一旦藥品包裝破損可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害；價(jià)格相對(duì)較高；儲(chǔ)存條件特殊；可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗腫瘤藥物。特殊管理藥物應(yīng)設(shè)專(zhuān)柜加鎖，專(zhuān)人保管、明顯標(biāo)識(shí)、每日清點(diǎn)，做到賬物相符；保存條件應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)要求執(zhí)行。藥品包裝上具有明確毒性藥品標(biāo)識(shí)的抗腫瘤藥物須嚴(yán)格遵循國(guó)家頒布的相關(guān)管理規(guī)定。2.一般管理藥物：未納入特殊管理和非臨床試驗(yàn)用藥物，屬于一般管理范圍。一般管理藥物應(yīng)設(shè)專(zhuān)柜，明顯標(biāo)識(shí)，做到賬物相符。3

47、.臨床試驗(yàn)用藥物：依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中試驗(yàn)用藥品管理的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。,二、使用管理1.藥品調(diào)配：調(diào)配抗腫瘤藥物須憑醫(yī)師開(kāi)具的處方或醫(yī)囑單，經(jīng)藥師審核后予以調(diào)配；并由藥師復(fù)核藥品，確認(rèn)無(wú)誤方可發(fā)放或配置。2.用藥復(fù)核：給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無(wú)誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。3.滲漏處理：醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握抗腫瘤藥物

48、的相關(guān)不良反應(yīng)及藥液滲漏發(fā)生時(shí)的應(yīng)急預(yù)案和處置辦法。一旦出現(xiàn)給藥部位藥液漏出，需及時(shí)采取相應(yīng)的對(duì)癥處理，以減輕對(duì)患者造成的局部損害。有較大刺激性的藥物應(yīng)采取深靜脈給藥方式。4.安全用藥：在選擇和使用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)注意與其他藥物之間的配伍禁忌。密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即對(duì)癥處理并及時(shí)上報(bào)有關(guān)部門(mén)。,三、配置管理 相關(guān)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員，應(yīng)經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、操作技能、配置流程及安全防護(hù)等培訓(xùn)，經(jīng)考核合格后方可從事抗腫瘤藥物的

49、配置工作。 抗腫瘤藥物配置成品的保存條件，如放置時(shí)間、儲(chǔ)存溫度、是否需要避光等應(yīng)符合藥品說(shuō)明書(shū)要求，以保證藥效。 用藥過(guò)程中，應(yīng)注意抗腫瘤藥物的保存條件、給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，嚴(yán)格把關(guān)。,四、人員資質(zhì)管理 應(yīng)用抗腫瘤藥物的臨床醫(yī)師須具有主治醫(yī)師及以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格和相應(yīng)專(zhuān)業(yè)資質(zhì)，并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的專(zhuān)科培訓(xùn)且考核合格。特殊管理抗腫瘤藥物中可能造成比較嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，需由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)

50、據(jù)處方，使用時(shí)須具有相應(yīng)的應(yīng)急措施和相應(yīng)的搶救設(shè)備，必要時(shí)須醫(yī)師在場(chǎng)。,監(jiān)督檢查,1.對(duì)本院醫(yī)師和藥師進(jìn)行抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用知識(shí)和規(guī)范化管理的培訓(xùn)。醫(yī)師、藥師、護(hù)士必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并考核合格，方能從事處方的開(kāi)具、審核、調(diào)配、配制和使用抗腫瘤藥物。 2.各臨床科室應(yīng)結(jié)合本專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)制定本專(zhuān)業(yè)抗腫瘤藥物使用規(guī)范，合理使用抗腫瘤藥物，對(duì)抗腫瘤藥物不合理使用情況及時(shí)采取有效措施進(jìn)行干預(yù)。3.醫(yī)院合理用藥評(píng)價(jià)專(zhuān)家組定期對(duì)全院抗腫瘤藥物使用情況進(jìn)行評(píng)