糖尿病藥物的規(guī)范化使用龍恩武

1、糖尿病藥物的規(guī)范化使用 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室龍恩武,Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999,糖尿病:一種21世紀的流行病,3,成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當于愛滋病“死亡殺手”,“本世紀頭20年糖尿病將重蹈愛滋病上世紀后20年之復(fù)轍 ”,“11-14聯(lián)合國糖尿病日”,中國糖尿病患病率快速增加,1 全國糖尿病防治協(xié)作組．全國l4省市30萬人口中糖尿

2、病調(diào)查報告．中華內(nèi)科雜志，1981，20(11)：678-683. 2 全國糖尿病防治協(xié)作組．1994年中國糖尿病患病率及其危險因素．中華內(nèi)科雜志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向紅丁,等．中國糖尿病流行特點研究．中華流行病學(xué)雜志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et ．Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198

3、. 5 李贏明, 饒克勤, 孔靈芝, 等．中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況凋查．中華流行病學(xué)雜志，2005．26(7)：478-484. 6 Data on file,“We have to treat early and carefully” ---W Duckworth,１型、２型糖尿病臨床分期,,IGT IFG,糖尿病前期,

4、糖尿病,正常人,？,干預(yù)措施,,,,,,,無,*,,,逆 轉(zhuǎn)—新的糖尿病預(yù)防概念,有，但效率低 ，仍有42－72％的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*,,Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,500,40

5、0,300,200,100,,,健康對照者(n=14),胰島素分泌速率pmol/min,,T2DM的胰島素分泌特點－早相分泌缺失,在2型糖尿病中胰島素抵抗和?-細胞功能障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常,b-細胞功能隨糖尿病進展而減退: UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:12

6、49-1258.,虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢,,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,診斷后的年數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,,,β-細胞功能 (%),診斷時50% b-細胞仍有功能,,胰島素抵抗高胰島素血癥 HDL-C TG,視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變,

7、失明腎衰CHD截肢,動脈粥樣硬化高血糖高血壓,,,,,,,,,,,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,HbA1C (%),FPG,空腹血糖的貢獻,餐后血糖的貢獻,關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平,Diabetes Care 2003;26:881-885.,血糖控制目標（重視血糖全面達標）,AACE2011年臨床實踐指南,增加HbA1c作為糖尿病診斷標準（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名稱，代之于“糖尿病

8、危險增高類型”，包括IFG,IGT,相應(yīng)增加了HbA1c 5.7—6.4%的人群。,,,2型糖尿病控制目標,2型糖尿病的并發(fā)癥嚴重影響患者生存質(zhì)量,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al.

9、Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.,糖尿病的危害,糖尿病在現(xiàn)代社會已成為致殘、致死的重要原因，國外研究結(jié)果顯示 40-50%失明 40%的慢性腎功能衰竭 50%的心腦血管

10、病 60%的截肢是由糖尿病引起,糖尿病綜合治療的基礎(chǔ),Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的鑒別,,,,,糖尿病藥物分類及作用途徑,,,,血糖↑,,食物,,,SGLT2=鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2， GLP-1=胰高血糖素樣肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶-IV,降糖藥物分類◆促胰島素分泌劑?磺脲類 ?甲氨酰甲基苯甲酸衍生物◆增加胰島素敏感性?雙胍類 ?噻唑烷二酮類◆ 葡萄糖苷酶抑制劑 ◆胰島素（超短效、短效、中效、

11、 長效、超長效）◆ 1、腸促胰島素及類似物（GLP-1） 2、DPP-Ⅳ抑制劑 3、智能血糖控儀器,糖尿病的治療藥物,,動物胰島素,,,,,,,,雙胍類,純化胰島素,人胰島素和半合成胰島素,磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproAspart Glargine,α-糖苷酶抑制劑阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮類羅格

12、列酮匹格列酮巴格列酮,DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）,氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈,二甲雙胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,口服降糖藥適應(yīng)癥,主要用于治療2型糖尿病-飲食控制及運動治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥

13、物，血糖控制不滿意者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點,口服降

15、糖藥物的主要作用位點,磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機理◆主要刺激胰島β細胞分泌胰島素 與β細胞膜上的Su受體特異性結(jié)合，使K+ 通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca++通道開啟，胞 內(nèi)Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕,胰島素促泌劑,,適應(yīng)癥◆DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥◆ DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向◆嚴重感

16、染，手術(shù)及應(yīng)激時◆嚴重甲狀腺疾病嚴重慢性并發(fā)癥，嚴重肝腎功不全，白細胞減少者◆妊娠時，或?qū)Ρ舅庍^敏者,磺脲類降糖治療效果◆多數(shù)2型糖尿?。―M2）開始治療時有效◆空腹及餐后血糖可降低◆ HbAlc可下降1-2%◆隨著病程延長，效果漸差；磺脲類繼發(fā) 性失效，每年約10%患者失效，5年后約 半數(shù)病人還能保持滿意血糖控制,不同磺脲類藥物藥效及劑量 藥效時間 半衰期

17、劑型 每日劑量 分次/日 （h） （h）（mg/片） (mg）甲磺丁脲 6~12 4~8 500 500~1500 2~3格列苯脲 16~24 10~16 2.5 2.5~15 1~2格列齊特 12~24 12 80

18、 80~320 1~3格列吡嗪 8~24 2~4 5 2.5~30 2~3格列喹酮 6~8 2~4 30 180 2~3格列美脲 24 5~8 1 2~8 1,,,,,,,排泄途徑（%）

19、代謝產(chǎn)物腎臟肝臟,,格列苯脲 5050有降糖作用格列齊特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595格列美脲60 40（100 ） 無降糖作用,,,,,磺脲類藥物代謝特點,不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%◆低血糖,最常見，最嚴重（見于格列本脲）◆ 1-3%消化道不適

20、◆ <0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)，過敏反應(yīng)◆可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭論,有報道：磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心肌對缺血時的正常擴張反應(yīng),磺脲類藥物相互作用,合用增加低血糖：丙磺舒、別嘌醇，H2受體阻斷藥，水楊酸鹽、貝特類降脂藥，MAOI、奎尼丁、胍乙啶、水楊酸鹽， β受體阻斷藥，合用其他降血糖藥物。合用升高血糖：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪類利尿劑、苯妥因鈉、利福平。乙醇本身具有致低血糖作用，并可延緩

21、本藥的代謝。,低血糖的誘因◆進餐延遲，或體力活動加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過大，尤其長效制劑◆一般不嚴重，進食可緩解◆年老者體弱，長期劑量偏大，可發(fā)生嚴重低 血糖，甚至死亡,注意:◆餐前半小時服用，從小劑量開始◆對老年人和腎功能不全者建議用短效或安全線高磺脲類藥物◆優(yōu)降糖易導(dǎo)致嚴重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用，3~4片即可,磺脲類藥物原發(fā)和繼發(fā)失效◆原發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物至最 大量1月以

22、內(nèi)空腹血糖>10mmol/L，HbA1c >9.5%◆繼發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物有效， 3月~1年以上逐漸無效，加大至最大劑量， 空腹血糖>10mmol/L，HbA1c >9.5%,磺脲類繼發(fā)失效的原因◆糖尿病治療上的原因◆病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥◆飲食控制放松進食量增多◆體育鍛煉減少◆磺脲類藥物劑量不夠,磺脲類繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況◆同時發(fā)生其他疾病◆發(fā)生了某種

23、應(yīng)激狀態(tài)◆使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等.,磺脲類繼發(fā)性失效的原因◆高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙　胰島素敏感性降低◆糖尿病本身的發(fā)展： β細胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵 抗加重,磺脲類繼發(fā)失效的處理◆仔細了解有無以下情況 病人未遵醫(yī)囑 藥物劑量不夠 病人出 現(xiàn)夾雜情況 ◆對上述情況加以糾正、處理 聯(lián)合其他

24、口服藥物 加用或換用胰島素,磺脲類藥物臨床應(yīng)用原則,DM2，非肥胖者的一線治療藥物老年患者或餐后血糖升高為主者：短效輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列美脲病程較長空腹血糖較高的DM2：中長效心血管高危因素或已發(fā)生過心肌梗塞患者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪,甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈）,餐時血糖調(diào)節(jié)劑◆作用機理：與Su相似，有不同點◆與胰島β細胞膜上結(jié)合位點不同◆不加速β細

25、胞功能衰竭?不進入細胞內(nèi)?不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成?不促進胞泌作用,瑞格列奈作用特點,◆口服吸收好，30-60分鐘達最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7 mmol/L◆ HbA1c降低1.8%,瑞格列奈臨床應(yīng)用,◆適用于DM2，單獨或與雙胍類，α-糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素

26、合用◆進餐時服用，不進餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg, 每日最大劑量16mg,瑞格列奈安全性及不良反應(yīng),◆耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng) 常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、食欲增加◆低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄,雙胍類(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈)國外已淘汰，應(yīng)用不當可引起乳酸酸中毒 ◆二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主

27、要應(yīng)用的雙胍類藥　物，引起乳酸酸中毒少,二甲雙胍作用機理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對葡萄糖的吸收◆增強機體對胰島素的敏感性◆增強外圍組織對葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨應(yīng)用不引起低血糖,雙 胍 類,二甲雙胍適應(yīng)癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量,二甲雙胍治療效果◆降

28、低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低,二甲雙胍不良反應(yīng),◆最常見：消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕,二甲雙胍用藥方法,◆開始時用小劑量，每次250mg, 日服2-3次， 餐中或餐后服◆告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時 間

29、有可能減輕、消失◆按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量,二甲雙胍禁忌癥,◆對此藥過敏者◆心力衰竭、心肌梗死或缺血者◆肝、腎功能損害者 血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL，肌苷清除率<60ml/min◆ 糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥◆ 血管造影前后48h暫停服用◆ 維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用,α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）米格列醇伏格列波糖（倍欣）,α-葡萄糖

30、苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機理,◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為 單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對β細胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性,,阿卡波糖適應(yīng)癥,◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，IGT◆可單獨應(yīng)用◆也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）◆對用胰島素治療的DM

31、1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生,阿卡波糖禁忌癥,◆對此藥呈過敏反應(yīng)◆腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖 苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳,阿卡波糖治療效果,◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約1%，

32、與磺脲類合用HbAlc可降低 約2%◆作用不會隨時間推移而降低,,阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數(shù)病人體重可下降◆單獨應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效,阿卡波糖用藥方法,◆原則：開始量小，緩慢增加◆在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲， 服藥降低效果◆開始時每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢 加量，最多增至

33、每日100mg Tid◆老年人用量酌減,阿卡波糖不良反應(yīng),◆主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達結(jié)腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α-糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失,噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮、吡格列酮、巴格列酮）,降血糖作用機理：◆減輕外周組織對胰島素的抵抗◆減少肝中糖

34、原異生作用◆激活PPARr（過氧化物酶體增殖激活受體γ1） PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄◆抑制瘦素的表達,脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,?細胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰島素抵抗與?細胞功能異常相關(guān)聯(lián),,,,,,,噻唑烷二酮通過激活PPAR?減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗,Freed MI, et al. Am

35、 J Cardiol 2002; 90:947–952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326–333.,羅格列酮改善糖尿病脂質(zhì)紊亂,HDL 持續(xù)增加至32%增加 HDL2 顆粒的比例小而致密的LDL減少對甘油三酯的中性作用 TC/HDL， LDL/HDL的中性作用有報道羅格列酮有增加心血管危險性,羅格列酮對組織甘油三酯累積的影響,文迪雅,,,減少肝內(nèi)脂肪,減少肌肉

36、脂肪,減少胰島內(nèi)脂肪,,,,,改善肝功,改善肌肉胰島素敏感性,改善b細胞功能,,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):11–19.,噻唑烷二酮作用特點,◆改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF-?◆胰島素原/胰島素?◆保護?細胞功能，有助于延緩病情進展◆具有保護心血管的作用 ◆改善血脂紊亂（HDL?，TG、LDL?）◆血壓下降◆血栓溶解功能增強,噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果

37、,◆治療2型糖尿病，單獨應(yīng)用或與磺脲類、雙 胍類、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨用不引起低血糖◆單獨應(yīng)用可降低HbAlc約0.5%，與其他血糖 藥合用，HbAlc下降更多,噻唑烷二酮用藥方法,◆餐前，或進餐時服用◆羅格列酮：開始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時應(yīng)減少劑量,噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥,◆部分病人可出現(xiàn)肝功能測驗異常，因此在用

38、 藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測定肝功能， 并警惕肝功受損的表現(xiàn)◆與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低 血糖◆有肝損害者禁用◆水腫，約5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平 降低,降糖藥物與低血糖,降糖藥安全性,,,,,,,,,,,,,,,使用口服降糖藥應(yīng)考慮,◆首選什么藥物及劑量◆劑量以什么樣速度增加◆希望達到血糖水平是什么◆何時開始聯(lián)合治療◆ 2~3種藥物怎樣聯(lián)合◆聯(lián)合用藥安全性如何,,,,促進糖元的合

39、成加速糖的氧化分解促進糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路減少了血糖的來源使血糖下降,胰 島 素,胰島素制劑及其作用時間,,,腸促胰島素及類似物（GLP-1）,與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細胞分泌的肽類物質(zhì)對胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastric inhibitory po

40、lypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrin releasing  peptide,GRP）。目前的研究熱點主要集中在與GLP-1相關(guān)的作用上,Adapted from Brubaker PL, Druc

41、ker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427

42、–1483.,腸促胰島素通過對胰島細胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài),血糖控制,胃腸道,Alpha 細胞,Beta 細胞,,攝取食物,GLP-1的主要生物學(xué)作用,（1）促進葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島β細胞的凋亡（4）誘導(dǎo)β細胞再生，研究證實GLP-1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細胞。此外，GLP-1作為胰腺

43、細胞生長因子和胰島數(shù)量調(diào)節(jié)因子，對胰島數(shù)量和體積也有積極作用（5）抑制肝糖輸出和促進外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不依賴對胰島素和胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)（6）抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，從而改善高血糖,腸促胰島素（GLP-1）藥動學(xué),GLP-1 被一種絲氨蛋白酶（DPP-Ⅳ ，又叫二肽酰胺酶Ⅳ）快速降解 。由于GLP-1為一短肽，半衰期只有1～2min，限制了其臨床應(yīng)用,Adapted from Deacon

44、CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135

45、–4141.,腸道GIP 和 GLP-1 釋放,GIP和GLP-1 發(fā)揮作用,GIP (1–42)GLP-1 (7–36),GIP (3–42)GLP-1 (9–36),迅速降解(分鐘),,,,進餐,,,DPP-4,,DPP-4 抑制劑,DPP-4抑制劑在體內(nèi)和體外均增加GLP-1和GIP的生物學(xué)活性水平,GLP-1類似物產(chǎn)品,Exenatide（依西納肽、艾塞那肽） 已于2005年4月被美國

46、FDA批準上市商品名：Byetta t1/2約達3.3～4.0hLiraglutide （利拉魯肽） 諾和諾德公司開發(fā)，進行三期臨床試驗 t1/2約達12h腸促胰島素類似物Byetta：誘發(fā)急性胰腺炎,DPP-Ⅳ抑制劑,DPP-Ⅳ是一種絲氨蛋白酶，也叫CD26，能剪切在N-末端倒數(shù)第二位上含有脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽，形成二肽，改變其生物活性。鑒于DPP-Ⅳ是體內(nèi)、外GIP和GLP-1的主要降解酶，故抑制

47、DPP-Ⅳ能增強腸促胰島素的活性。目前研究較成熟的DPP-Ⅳ抑制劑有Sitagliptin西格列汀 （商品名JANUVIA捷諾維 ）、Vildagliptin、Saxagliptin 。應(yīng)該注意的是DPP-Ⅳ抑制劑有可能與其他酶有交叉反應(yīng)，且DPP-Ⅳ對生物活性肽的降解范圍需要更深入的研究,其他,2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運子 （SGLT-2抑制劑）SGLT-2抑制劑可特異性抑制濾過葡萄糖在腎小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，從而發(fā)揮降糖作

48、用，并促進體重下降，間接改善肥胖癥狀。普蘭林肽（胰島淀粉樣多肽異構(gòu)體）智能血糖控儀器：植入式人工胰腺,治療方案選擇?HbA1c有效性從基值的下降程度達到的目標?作用機制的協(xié)同性?低血糖的頻度和嚴重程度?依從性?方便?價格,聯(lián)合用藥原則,,◆當單獨使用某一藥物不能達到目標時◆磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類和?-糖 苷酶抑制劑等口服降糖藥可聯(lián)合使用◆各類口服藥還可與胰島素合用◆小劑量各種藥物聯(lián)合使用，可減