糖尿病藥物的規(guī)范化使用龍恩武

1、糖尿病藥物的規(guī)范化使用 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室龍恩武,Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999,糖尿病:一種21世紀(jì)的流行病,3,成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當(dāng)于愛(ài)滋病“死亡殺手”,“本世紀(jì)頭20年糖尿病將重蹈愛(ài)滋病上世紀(jì)后20年之復(fù)轍 ”,“11-14聯(lián)合國(guó)糖尿病日”,中國(guó)糖尿病患病率快速增加,1 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組．全國(guó)l4省市30萬(wàn)人口中糖尿

2、病調(diào)查報(bào)告．中華內(nèi)科雜志，1981，20(11)：678-683. 2 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組．1994年中國(guó)糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素．中華內(nèi)科雜志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向紅丁,等．中國(guó)糖尿病流行特點(diǎn)研究．中華流行病學(xué)雜志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et ．Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198

3、. 5 李贏明, 饒克勤, 孔靈芝, 等．中國(guó)居民2002年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查．中華流行病學(xué)雜志，2005．26(7)：478-484. 6 Data on file,“We have to treat early and carefully” ---W Duckworth,１型、２型糖尿病臨床分期,,IGT IFG,糖尿病前期,

4、糖尿病,正常人,？,干預(yù)措施,,,,,,,無(wú),*,,,逆 轉(zhuǎn)—新的糖尿病預(yù)防概念,有，但效率低 ，仍有42－72％的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*,,Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,時(shí) 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,500,40

5、0,300,200,100,,,健康對(duì)照者(n=14),胰島素分泌速率pmol/min,,T2DM的胰島素分泌特點(diǎn)－早相分泌缺失,在2型糖尿病中胰島素抵抗和?-細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常,b-細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退: UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:12

6、49-1258.,虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì),,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,診斷后的年數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,,,β-細(xì)胞功能 (%),診斷時(shí)50% b-細(xì)胞仍有功能,,胰島素抵抗高胰島素血癥 HDL-C TG,視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變,

7、失明腎衰CHD截肢,動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高血壓,,,,,,,,,,,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,HbA1C (%),FPG,空腹血糖的貢獻(xiàn),餐后血糖的貢獻(xiàn),關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平,Diabetes Care 2003;26:881-885.,血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）,AACE2011年臨床實(shí)踐指南,增加HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名稱(chēng)，代之于“糖尿病

8、危險(xiǎn)增高類(lèi)型”，包括IFG,IGT,相應(yīng)增加了HbA1c 5.7—6.4%的人群。,,,2型糖尿病控制目標(biāo),2型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al.

9、Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.,糖尿病的危害,糖尿病在現(xiàn)代社會(huì)已成為致殘、致死的重要原因，國(guó)外研究結(jié)果顯示 40-50%失明 40%的慢性腎功能衰竭 50%的心腦血管

10、病 60%的截肢是由糖尿病引起,糖尿病綜合治療的基礎(chǔ),Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的鑒別,,,,,糖尿病藥物分類(lèi)及作用途徑,,,,血糖↑,,食物,,,SGLT2=鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2， GLP-1=胰高血糖素樣肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶-IV,降糖藥物分類(lèi)◆促胰島素分泌劑?磺脲類(lèi) ?甲氨酰甲基苯甲酸衍生物◆增加胰島素敏感性?雙胍類(lèi) ?噻唑烷二酮類(lèi)◆ 葡萄糖苷酶抑制劑 ◆胰島素（超短效、短效、中效、

11、 長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效）◆ 1、腸促胰島素及類(lèi)似物（GLP-1） 2、DPP-Ⅳ抑制劑 3、智能血糖控儀器,糖尿病的治療藥物,,動(dòng)物胰島素,,,,,,,,雙胍類(lèi),純化胰島素,人胰島素和半合成胰島素,磺脲類(lèi)甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproAspart Glargine,α-糖苷酶抑制劑阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮類(lèi)羅格

12、列酮匹格列酮巴格列酮,DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）,氯茴苯酸類(lèi)（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈,二甲雙胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,口服降糖藥適應(yīng)癥,主要用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥

13、物，血糖控制不滿意者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn),口服降

15、糖藥物的主要作用位點(diǎn),磺脲類(lèi)（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理◆主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 與β細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合，使K+ 通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca++通道開(kāi)啟，胞 內(nèi)Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕,胰島素促泌劑,,適應(yīng)癥◆DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥◆ DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向◆嚴(yán)重感

16、染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)◆嚴(yán)重甲狀腺疾病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全，白細(xì)胞減少者◆妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者,磺脲類(lèi)降糖治療效果◆多數(shù)2型糖尿病（DM2）開(kāi)始治療時(shí)有效◆空腹及餐后血糖可降低◆ HbAlc可下降1-2%◆隨著病程延長(zhǎng)，效果漸差；磺脲類(lèi)繼發(fā) 性失效，每年約10%患者失效，5年后約 半數(shù)病人還能保持滿意血糖控制,不同磺脲類(lèi)藥物藥效及劑量 藥效時(shí)間 半衰期

17、劑型 每日劑量 分次/日 （h） （h）（mg/片） (mg）甲磺丁脲 6~12 4~8 500 500~1500 2~3格列苯脲 16~24 10~16 2.5 2.5~15 1~2格列齊特 12~24 12 80

18、 80~320 1~3格列吡嗪 8~24 2~4 5 2.5~30 2~3格列喹酮 6~8 2~4 30 180 2~3格列美脲 24 5~8 1 2~8 1,,,,,,,排泄途徑（%）

19、代謝產(chǎn)物腎臟肝臟,,格列苯脲 5050有降糖作用格列齊特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595格列美脲60 40（100 ） 無(wú)降糖作用,,,,,磺脲類(lèi)藥物代謝特點(diǎn),不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%◆低血糖,最常見(jiàn)，最嚴(yán)重（見(jiàn)于格列本脲）◆ 1-3%消化道不適

20、◆ <0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)◆可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭(zhēng)論,有報(bào)道：磺脲類(lèi)藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心肌對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng),磺脲類(lèi)藥物相互作用,合用增加低血糖：丙磺舒、別嘌醇，H2受體阻斷藥，水楊酸鹽、貝特類(lèi)降脂藥，MAOI、奎尼丁、胍乙啶、水楊酸鹽， β受體阻斷藥，合用其他降血糖藥物。合用升高血糖：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪類(lèi)利尿劑、苯妥因鈉、利福平。乙醇本身具有致低血糖作用，并可延緩

21、本藥的代謝。,低血糖的誘因◆進(jìn)餐延遲，或體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過(guò)大，尤其長(zhǎng)效制劑◆一般不嚴(yán)重，進(jìn)食可緩解◆年老者體弱，長(zhǎng)期劑量偏大，可發(fā)生嚴(yán)重低 血糖，甚至死亡,注意:◆餐前半小時(shí)服用，從小劑量開(kāi)始◆對(duì)老年人和腎功能不全者建議用短效或安全線高磺脲類(lèi)藥物◆優(yōu)降糖易導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用，3~4片即可,磺脲類(lèi)藥物原發(fā)和繼發(fā)失效◆原發(fā)性失效：開(kāi)始服用磺脲類(lèi)藥物至最 大量1月以

22、內(nèi)空腹血糖>10mmol/L，HbA1c >9.5%◆繼發(fā)性失效：開(kāi)始服用磺脲類(lèi)藥物有效， 3月~1年以上逐漸無(wú)效，加大至最大劑量， 空腹血糖>10mmol/L，HbA1c >9.5%,磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因◆糖尿病治療上的原因◆病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥◆飲食控制放松進(jìn)食量增多◆體育鍛煉減少◆磺脲類(lèi)藥物劑量不夠,磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況◆同時(shí)發(fā)生其他疾病◆發(fā)生了某種

23、應(yīng)激狀態(tài)◆使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等.,磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效的原因◆高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙　胰島素敏感性降低◆糖尿病本身的發(fā)展： β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵 抗加重,磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的處理◆仔細(xì)了解有無(wú)以下情況 病人未遵醫(yī)囑 藥物劑量不夠 病人出 現(xiàn)夾雜情況 ◆對(duì)上述情況加以糾正、處理 聯(lián)合其他

24、口服藥物 加用或換用胰島素,磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用原則,DM2，非肥胖者的一線治療藥物老年患者或餐后血糖升高為主者：短效輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列美脲病程較長(zhǎng)空腹血糖較高的DM2：中長(zhǎng)效心血管高危因素或已發(fā)生過(guò)心肌梗塞患者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪,甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈）,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑◆作用機(jī)理：與Su相似，有不同點(diǎn)◆與胰島β細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同◆不加速β細(xì)

25、胞功能衰竭?不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成?不促進(jìn)胞泌作用,瑞格列奈作用特點(diǎn),◆口服吸收好，30-60分鐘達(dá)最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7 mmol/L◆ HbA1c降低1.8%,瑞格列奈臨床應(yīng)用,◆適用于DM2，單獨(dú)或與雙胍類(lèi)，α-糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素

26、合用◆進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg, 每日最大劑量16mg,瑞格列奈安全性及不良反應(yīng),◆耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng) 常見(jiàn)：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、食欲增加◆低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄,雙胍類(lèi)(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈)國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒 ◆二甲雙胍為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主

27、要應(yīng)用的雙胍類(lèi)藥　物，引起乳酸酸中毒少,二甲雙胍作用機(jī)理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收◆增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性◆增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖,雙 胍 類(lèi),二甲雙胍適應(yīng)癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效改用或加用此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量,二甲雙胍治療效果◆降

28、低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類(lèi)效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低,二甲雙胍不良反應(yīng),◆最常見(jiàn)：消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕,二甲雙胍用藥方法,◆開(kāi)始時(shí)用小劑量，每次250mg, 日服2-3次， 餐中或餐后服◆告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí) 間

29、有可能減輕、消失◆按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量,二甲雙胍禁忌癥,◆對(duì)此藥過(guò)敏者◆心力衰竭、心肌梗死或缺血者◆肝、腎功能損害者 血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL，肌苷清除率<60ml/min◆ 糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥◆ 血管造影前后48h暫停服用◆ 維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用,α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）米格列醇伏格列波糖（倍欣）,α-葡萄糖

30、苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機(jī)理,◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為 單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對(duì)β細(xì)胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性,,阿卡波糖適應(yīng)癥,◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，IGT◆可單獨(dú)應(yīng)用◆也可與磺脲類(lèi)或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類(lèi)藥物的效果（UKPDS證明）◆對(duì)用胰島素治療的DM

31、1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生,阿卡波糖禁忌癥,◆對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)◆腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖 苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳,阿卡波糖治療效果,◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約1%，

32、與磺脲類(lèi)合用HbAlc可降低 約2%◆作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低,,阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數(shù)病人體重可下降◆單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類(lèi)無(wú)效,阿卡波糖用藥方法,◆原則：開(kāi)始量小，緩慢增加◆在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲， 服藥降低效果◆開(kāi)始時(shí)每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢 加量，最多增至

33、每日100mg Tid◆老年人用量酌減,阿卡波糖不良反應(yīng),◆主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α-糖苷酶被誘導(dǎo)出來(lái)，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失,噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮、吡格列酮、巴格列酮）,降血糖作用機(jī)理：◆減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗◆減少肝中糖

34、原異生作用◆激活PPARr（過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ1） PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄◆抑制瘦素的表達(dá),脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,?細(xì)胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰島素抵抗與?細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián),,,,,,,噻唑烷二酮通過(guò)激活PPAR?減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗,Freed MI, et al. Am

35、 J Cardiol 2002; 90:947–952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326–333.,羅格列酮改善糖尿病脂質(zhì)紊亂,HDL 持續(xù)增加至32%增加 HDL2 顆粒的比例小而致密的LDL減少對(duì)甘油三酯的中性作用 TC/HDL， LDL/HDL的中性作用有報(bào)道羅格列酮有增加心血管危險(xiǎn)性,羅格列酮對(duì)組織甘油三酯累積的影響,文迪雅,,,減少肝內(nèi)脂肪,減少肌肉

36、脂肪,減少胰島內(nèi)脂肪,,,,,改善肝功,改善肌肉胰島素敏感性,改善b細(xì)胞功能,,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):11–19.,噻唑烷二酮作用特點(diǎn),◆改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF-?◆胰島素原/胰島素?◆保護(hù)?細(xì)胞功能，有助于延緩病情進(jìn)展◆具有保護(hù)心血管的作用 ◆改善血脂紊亂（HDL?，TG、LDL?）◆血壓下降◆血栓溶解功能增強(qiáng),噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果

37、,◆治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類(lèi)、雙 胍類(lèi)、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖◆單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlc約0.5%，與其他血糖 藥合用，HbAlc下降更多,噻唑烷二酮用藥方法,◆餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用◆羅格列酮：開(kāi)始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開(kāi)始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量,噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥,◆部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，因此在用

38、 藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功能， 并警惕肝功受損的表現(xiàn)◆與磺脲類(lèi)、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低 血糖◆有肝損害者禁用◆水腫，約5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平 降低,降糖藥物與低血糖,降糖藥安全性,,,,,,,,,,,,,,,使用口服降糖藥應(yīng)考慮,◆首選什么藥物及劑量◆劑量以什么樣速度增加◆希望達(dá)到血糖水平是什么◆何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療◆ 2~3種藥物怎樣聯(lián)合◆聯(lián)合用藥安全性如何,,,,促進(jìn)糖元的合

39、成加速糖的氧化分解促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路減少了血糖的來(lái)源使血糖下降,胰 島 素,胰島素制劑及其作用時(shí)間,,,腸促胰島素及類(lèi)似物（GLP-1）,與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類(lèi)物質(zhì)對(duì)胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類(lèi)物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastric inhibitory po

40、lypeptide,GIP），也稱(chēng)葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrin releasing  peptide,GRP）。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在與GLP-1相關(guān)的作用上,Adapted from Brubaker PL, Druc

41、ker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427

42、–1483.,腸促胰島素通過(guò)對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài),血糖控制,胃腸道,Alpha 細(xì)胞,Beta 細(xì)胞,,攝取食物,GLP-1的主要生物學(xué)作用,（1）促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島β細(xì)胞的凋亡（4）誘導(dǎo)β細(xì)胞再生，研究證實(shí)GLP-1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞。此外，GLP-1作為胰腺

43、細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島數(shù)量調(diào)節(jié)因子，對(duì)胰島數(shù)量和體積也有積極作用（5）抑制肝糖輸出和促進(jìn)外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不依賴(lài)對(duì)胰島素和胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)（6）抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，從而改善高血糖,腸促胰島素（GLP-1）藥動(dòng)學(xué),GLP-1 被一種絲氨蛋白酶（DPP-Ⅳ ，又叫二肽酰胺酶Ⅳ）快速降解 。由于GLP-1為一短肽，半衰期只有1～2min，限制了其臨床應(yīng)用,Adapted from Deacon

44、CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135

45、–4141.,腸道GIP 和 GLP-1 釋放,GIP和GLP-1 發(fā)揮作用,GIP (1–42)GLP-1 (7–36),GIP (3–42)GLP-1 (9–36),迅速降解(分鐘),,,,進(jìn)餐,,,DPP-4,,DPP-4 抑制劑,DPP-4抑制劑在體內(nèi)和體外均增加GLP-1和GIP的生物學(xué)活性水平,GLP-1類(lèi)似物產(chǎn)品,Exenatide（依西納肽、艾塞那肽） 已于2005年4月被美國(guó)

46、FDA批準(zhǔn)上市商品名：Byetta t1/2約達(dá)3.3～4.0hLiraglutide （利拉魯肽） 諾和諾德公司開(kāi)發(fā)，進(jìn)行三期臨床試驗(yàn) t1/2約達(dá)12h腸促胰島素類(lèi)似物Byetta：誘發(fā)急性胰腺炎,DPP-Ⅳ抑制劑,DPP-Ⅳ是一種絲氨蛋白酶，也叫CD26，能剪切在N-末端倒數(shù)第二位上含有脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽，形成二肽，改變其生物活性。鑒于DPP-Ⅳ是體內(nèi)、外GIP和GLP-1的主要降解酶，故抑制

47、DPP-Ⅳ能增強(qiáng)腸促胰島素的活性。目前研究較成熟的DPP-Ⅳ抑制劑有Sitagliptin西格列汀 （商品名JANUVIA捷諾維 ）、Vildagliptin、Saxagliptin 。應(yīng)該注意的是DPP-Ⅳ抑制劑有可能與其他酶有交叉反應(yīng)，且DPP-Ⅳ對(duì)生物活性肽的降解范圍需要更深入的研究,其他,2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 （SGLT-2抑制劑）SGLT-2抑制劑可特異性抑制濾過(guò)葡萄糖在腎小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，從而發(fā)揮降糖作

48、用，并促進(jìn)體重下降，間接改善肥胖癥狀。普蘭林肽（胰島淀粉樣多肽異構(gòu)體）智能血糖控儀器：植入式人工胰腺,治療方案選擇?HbA1c有效性從基值的下降程度達(dá)到的目標(biāo)?作用機(jī)制的協(xié)同性?低血糖的頻度和嚴(yán)重程度?依從性?方便?價(jià)格,聯(lián)合用藥原則,,◆當(dāng)單獨(dú)使用某一藥物不能達(dá)到目標(biāo)時(shí)◆磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和?-糖 苷酶抑制劑等口服降糖藥可聯(lián)合使用◆各類(lèi)口服藥還可與胰島素合用◆小劑量各種藥物聯(lián)合使用，可減