糖尿病藥物相互作用,糖尿病資料

1、糖尿病治療中的藥物相互作用,繆 珩miaoheng@njmu.edu.cn,Company Logo,前言,糖尿病的性質(zhì) 慢性、進(jìn)行性、終身性疾病糖尿病的特點(diǎn) 代謝綜合征中的主要組分，常與其他組分合并存在糖尿病的危害 糖尿病的治療 糖尿病治療 并發(fā)癥治療 合并癥治療 面對(duì)如此多的藥物治療，必須掌握服藥方法！,Company Logo,,藥物聯(lián)合治療會(huì)產(chǎn)生相互影響，既有協(xié)同作用、相加作用，也有拮

2、抗作用，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。必須引起高度重視。藥物的不良反應(yīng)和相互作用是病人關(guān)注的主要問題之一，會(huì)影響到病人治療的依從性。臨床上，醫(yī)生?？紤]可能存在的藥物不良反應(yīng)，但很少考慮藥物間的相互作用。藥物不良相互作用是指同時(shí)服用多種藥物后導(dǎo)致藥效改變或出現(xiàn)藥物毒性。臨床上很多處方藥之間的潛在相互作用，還是常常被忽視。,Company Logo,藥物-藥物間相互作用,,藥物間相互作用,,,藥效學(xué),藥代動(dòng)力學(xué),鎮(zhèn)靜劑+酒精,兩種經(jīng)

3、腎排泄藥物的相互影響,藥代學(xué)上藥物的相互作用可由于藥物的吸收、分布、代謝和衰減變化而產(chǎn)生。而藥效學(xué)上的藥物間相互作用則與機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)有關(guān),Company Logo,,藥物相互作用在藥效學(xué)方面可能有益，也可能有害,,,藥效相互作用,,,有益作用,有害作用,,ACEI+CCBACEI+利尿劑,,鎮(zhèn)靜劑+酒精膽堿脂酶抑制劑+阿米替林,Company Logo,,,藥物代謝相互作用,,,,,藥物吸收相互作用,藥物分布相互作用,藥物代謝相

4、互作用,,藥物排泄相互作用,,Company Logo,,吸收相互作用 藥物吸收是指藥物從給藥部位到位進(jìn)入血液的運(yùn)動(dòng)過程。吸收相互作用會(huì)隨著飲食或同時(shí)服用的藥物而變化。 藥物-食物間交互作用可影響藥物吸收的總生物利用度，但絕大多數(shù)僅僅是減慢吸收。 服藥時(shí)間 胃腸動(dòng)力或pH值 食物的成分 VK和華法令

5、 硫酸亞鐵或制酸劑和左旋甲狀腺素（由于制酸劑可以減少很多藥物的吸收，因此最好不要與他藥同時(shí)合用）,Company Logo,,分布相互作用 藥物分布是指吸收后的藥物通過血流分布到細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶效應(yīng)區(qū)的過程。 很多藥物主要與血漿蛋白諸如白蛋白結(jié)合。結(jié)合后就不可能再與靶點(diǎn)結(jié)合，只有游離藥物才能產(chǎn)生藥物效應(yīng)。 如果一種藥物有很強(qiáng)的結(jié)合力，那么就可以取代另一種藥物與

6、血漿蛋白結(jié)合，使之游離部分濃度提高而增強(qiáng)藥效。 治療糖尿病最好選用那些沒有明顯分布交互作用的口服藥物。,Company Logo,,代謝交互作用 藥物代謝是指藥物的變化或降解。藥物代謝可以使藥物的毒性增強(qiáng)或減弱，活性增強(qiáng)或減少，也可促使藥物更容易從體內(nèi)排泄。 藥物代謝與多個(gè)器官、組織相關(guān)，但最主要的是肝臟。 研究最廣泛的同工酶是細(xì)胞色素P450（CYP）。其命名來自于識(shí)別同工

7、酶所采用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，而非取自臨床。如CYP2D6中的2是指基因家族，D指基因亞族，6指特異的基因成員。,Company Logo,,一些藥物可以抑制（減少）代謝，或促進(jìn)（增強(qiáng)）代謝，或?qū)γ恳环NCYP450同工酶亞群都沒有影響。抑制代謝可能增加體內(nèi)藥物的濃度，而促進(jìn)代謝常減少體內(nèi)的藥物濃度。并非所有同工酶都可促進(jìn)代謝，僅有CYP2C9和CYP3A4的促進(jìn)代謝對(duì)糖尿病患者有臨床意義。藥物結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，可成為多種亞族同功酶抑制劑或誘導(dǎo)劑

8、的底物。在所有藥物中有超過50%的藥物或多或少是由CYP3A4或CYP2D6代謝。很多重要的糖尿病藥物也由上述途徑代謝。,Company Logo,,藥物的第二相代謝（糖脂化、酰化、硫酸鹽化等等）包含吸附水溶性分子協(xié)助降解和解除藥物的毒性。第二相代謝常在CYP450系統(tǒng)代謝后出現(xiàn)。有關(guān)這方面的研究非常多，糖脂化是藥物-藥物間交互作用最重要的基礎(chǔ)，如吉非羅齊和幾種他汀類藥物間的作用。,Company Logo,,出現(xiàn)藥物交互作用的高危人群

9、有新生兒、嬰兒、老年人和有顯著器質(zhì)性疾病病人。這些人群的藥物代謝通常較慢。生活方式也可影響藥物代謝，如吸煙（促進(jìn)藥物代謝）、飲酒（促進(jìn)或抑制藥物代謝）遺傳差異性 如5%~10%的高加索人缺乏CYP2D6酶活性，被稱為“CYP2D6缺乏代謝綜合征”，而亞洲人則僅有0%~1%的人缺乏。,Company Logo,,排泄交互作用 藥物的排泄是指把藥物從體內(nèi)排出的過程。 排泄方式有唾液、汗或呼出氣體，但最主

10、要的是腎臟和肝臟。經(jīng)由肝臟排泄主要通過膽汁。 腎臟的藥物-藥物間交互作用取決于尿液pH值和藥物的pH值或同一排泄方式的競(jìng)爭(zhēng)。如果尿液pH值和藥物的pH值相同，腎臟對(duì)于藥物的重吸收則會(huì)增加。而競(jìng)爭(zhēng)性排泄則會(huì)抑制藥物排泄。（二甲雙胍和西咪替丁）,Company Logo,藥物-疾病間相互作用,對(duì)于糖尿病患者來說，很多并發(fā)癥也可影響藥物體內(nèi)代謝，相比非糖尿病患者，他們患心血管、腎臟、胃腸道、神經(jīng)、甲狀腺以及眼部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高

11、。這些都有可能增加藥物-疾病相互作用的發(fā)生機(jī)會(huì)。比如二甲雙胍和腎功能不全就是很好的例證。女性血清肌酐1.4mg/dl或男性血清肌酐1.5mg/dl以上，需停用二甲雙胍。,Company Logo,糖尿病藥物的相互作用,磺脲類藥物 雙硫侖作用，抑制醛脫氫酶。 與血漿蛋白結(jié)合作用 使血漿蛋白帶電荷作用 是CYP2C9的底物，CYP2C9的激動(dòng)劑和抑制劑均能影響磺

12、脲類藥物的代謝。 磺脲類藥物存在兩種明顯的藥物-疾病間交互作用。肝臟損傷時(shí)，磺脲類藥物的代謝會(huì)變化；而腎功能不全時(shí)藥物排泄會(huì)減少。,Company Logo,磺脲類藥物的代謝與排泄,,Company Logo,糖尿病藥物的相互作用,非磺脲類促泌劑 那格列奈70%由CYP2C9代謝，30%由CYP3A4代謝，能受強(qiáng)效的CYP2C9激動(dòng)劑/抑制劑影響，但目前尚未見報(bào)道存在明顯的藥物-藥物間相互作用。

13、 瑞格列奈是由CYP3A4和CYP2C8同工酶系統(tǒng)啟動(dòng)代謝，隨后產(chǎn)生廣泛的糖脂化。嚴(yán)重的藥物-藥物相互作用發(fā)生于與吉非羅齊之間。可能與吉非羅齊抑制CYP2C8和糖脂化。在體內(nèi)，吉非羅齊可提高瑞格列奈總量達(dá)8倍。有報(bào)道因此聯(lián)合用藥導(dǎo)致嚴(yán)重、長(zhǎng)時(shí)間的低血糖反應(yīng)。此外，唑類抗真菌劑和琥乙紅霉素衍生物亦有類似作用。,Company Logo,,藥物-疾病間的交互作用的主要擔(dān)心之處是肝功能受損，以及在這些病人中增加了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在腎功能

14、受損階段降糖藥的劑量并不需要調(diào)整，除非病人已到了終末期腎病。當(dāng)小劑量磺脲類藥物使有腎臟損害的2型糖尿病人出現(xiàn)低血糖時(shí)，應(yīng)選用格列奈類藥物。此類藥物沒有顯著的藥物-食物間交互作用。,Company Logo,,二甲雙胍不存在藥物相互作用有胃腸道副作用，應(yīng)在餐中服用可引起維生素B12吸收不良，產(chǎn)生貧血。不經(jīng)過代謝，由腎小管分泌以及腎小球?yàn)V過排泄是一種帶陽離子的分子，通過腎臟的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同其他帶陽離子藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎臟排泄。普魯卡因

15、、地高辛、奎尼丁、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素都是帶陽離子的藥物，均可與二甲雙胍相互作用。西米替丁可能引起二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒。,Company Logo,,二甲雙胍 有多種藥物-疾病間的相互作用，可能會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍輕微增加內(nèi)臟組織的乳酸產(chǎn)物。充血性心衰、缺氧狀態(tài)、休克或敗血癥引起組織血灌流不足，可以增加乳酸量，而酒精或嚴(yán)重肝臟疾病則能減少肝臟內(nèi)乳酸清除，增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。腎功能不全（Cr，女性>

16、=1.4mg/dl,男性>=1.5mg/dl）禁用;或肌酐清除率<70~80ml/min,也不能使用。,Company Logo,,噻唑烷二酮類格列酮類可以不考慮進(jìn)食因素羅格列酮是CYP2C8的底物，少部分經(jīng)CYP2C9途徑代謝吡格列酮39%由CYP2C8，17%由CYP3A4，還有一些由CYP450途徑代謝。二者在體內(nèi)代謝均受CYP2C8的抑制劑或激動(dòng)劑影響，但目前尚未發(fā)現(xiàn)它們存在藥物-藥物間相互作用。存在明顯的

17、藥物-疾病間相互作用，可以造成外周組織水腫，或心衰/肺水腫?？赡芘c增加腎臟重吸收鈉，減少體循環(huán)血管阻力以及其他機(jī)制相關(guān)。,Company Logo,,α糖苷酶抑制劑此類藥物吸收很少，不會(huì)引起全身廣泛的代謝，均沒有顯著的代謝交互作用。少數(shù)報(bào)告提示服用此類藥后可引起地高辛吸收減少和促進(jìn)華法令吸收。有人建議任何安全劑量小的藥物最好不要與此類藥配伍使用。此劑存在藥物-疾病間交互作用，可引起胃腸道副作用（脹氣、腹瀉、腹痛），對(duì)患有胃腸疾病

18、的人可能有影響。,Company Logo,常用降糖藥相互作用表,Company Logo,降壓藥物的相互作用,降壓藥物 糖尿病人常用合并有高血壓，明顯增加病人的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。需嚴(yán)格控制。常用的降壓藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑，其中有些藥物存在藥物間交互作用，值得高度關(guān)注。,Company Logo,,ACEI和ARB 莫昔普利和卡托普利

19、 對(duì)這兩種ACEI來說，藥物與食物之間的交互作用非常重要，應(yīng)在餐前1小時(shí)或至少餐后2小時(shí)服用。ARB藥物纈沙坦與食物同服會(huì)使吸收水平下降40%~50%。ACEI和ARB會(huì)使血清鉀水平上升，補(bǔ)鉀或高鉀飲食時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 NSAIDS會(huì)使ACEI的抗高血壓效應(yīng)下降，可能因抑制前列腺素合成所致ACEI與別嘌呤醇聯(lián)用可能增強(qiáng)過敏反應(yīng)。ACEI和ARB合用還能增加血鋰水平，阻斷機(jī)體對(duì)鋰水平的調(diào)節(jié)。,Company Logo,,AC

20、EI卡托普利是CYP2D6的底物ACEI依那普劉是CYP3A4的底物ARB氯沙坦是CYP2C9的底物，同時(shí)又是ARB中唯一與CYP3A4能產(chǎn)生明顯相互作用的藥物。ARB厄貝沙坦是CYP2C9的底物ACEI與ARB應(yīng)慎用于腎功能不全患者ACEI與ARB孕婦禁用，因有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的新生兒腎臟缺陷。,Company Logo,,CCB大多數(shù)CCB類藥物是由CYP3A4代謝足量的葡萄柚果汁可阻滯腸內(nèi)的CYP3A4，從而導(dǎo)致CCB類

21、藥物作用增強(qiáng)。地爾硫卓和維拉帕米可降低脈率酒精攝入會(huì)影響CCB類藥物降壓效果，應(yīng)限酒。地爾硫卓和維拉帕米有導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常的作用，尤其與β受體阻滯劑合用時(shí)。二氫吡啶類CCB會(huì)導(dǎo)致周圍性水腫。尼卡地平是一種CYP3D6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4抑制劑，酒精攝入會(huì)增強(qiáng)其降壓作用，所以一般不推薦使用。,Company Logo,,利尿劑利尿劑與食物間沒有明顯的相互作用與膽汁酸多價(jià)鰲合劑合用會(huì)引起利

22、尿劑吸收明顯降低袢利尿劑和噻嗪類利尿劑都會(huì)降低血鉀和血鎂，必須予以補(bǔ)充。保鉀利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥，須進(jìn)行血鉀監(jiān)測(cè)。噻嗪類利尿劑降低鋰的排泄，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。NSAIDS和抗癲癇藥會(huì)減低袢利尿劑的作用。利尿劑會(huì)使一些疾病加重，如高尿酸血癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并會(huì)導(dǎo)致光敏感反應(yīng)。,Company Logo,常用降壓藥相互作用表,Company Logo,調(diào)脂藥的相互作用,纖維酸衍生物吉非貝齊和非諾貝特都應(yīng)與食物同服以減輕胃腸道

23、不適。膽汁酸多價(jià)鰲合劑與纖維酸衍生物服藥時(shí)間至少錯(cuò)開2小時(shí)。吉非貝齊能明顯阻滯CYP2C8/9/19、糖脂化作用以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽-2（OATP2）。一些糖尿病患者常用的藥物都是經(jīng)過此通路代謝，包括磺脲類、瑞格列奈、舍曲林、氟西汀及卡地洛爾等。吉非貝齊與他汀類藥物之間的相互作用可能由于其糖脂化代謝產(chǎn)物，通過OATP2進(jìn)入肝細(xì)胞后，產(chǎn)生代謝競(jìng)爭(zhēng)作用。非諾貝特與上述藥物之間相互作用較少。,Company Logo,,他汀類藥物

24、藥物間的相互作用會(huì)抑制他汀類藥物的代謝，從而增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)。大部分肌病的發(fā)生都是由于藥物之間的相互作用，但也有他汀單獨(dú)治療中發(fā)生的報(bào)告。使用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀時(shí)慎用CYP3A4強(qiáng)抑制劑。如吡咯類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、蛋白酶抑制、胺碘酮、地爾硫卓及維拉帕米。CYP2C9強(qiáng)抑制劑會(huì)增加氟伐他汀和羅伐他汀水平。吉非貝齊和環(huán)孢菌素與所有他汀類藥物同時(shí)使用均能增加肌病的危險(xiǎn)。,Company Logo,常用調(diào)脂藥相

25、互作用表,Company Logo,小結(jié),糖尿病的發(fā)病率日趨上升,危害極大“三高”是難兄難弟,常常狼狽為奸糖尿病控制血糖是基礎(chǔ),常需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)糖尿病的控制是全面達(dá)標(biāo),不僅是血糖,血壓、血脂、抗凝等均需達(dá)標(biāo)全方位的達(dá)標(biāo)，需要全方位的用藥全方位的用藥，藥物-藥物間相互作用不可避免要安全和有效的用藥，就必須關(guān)注藥物-藥物間相互作用，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。,miaoheng@njmu.edu.cn,Th

26、ank You !,Company Logo,選擇性CYP450同工酶常見誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,選擇性CYP450同工酶2C8誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,選擇性CYP450同工酶2C9誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,Company Logo,,,選擇性CYP450同工酶常見誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,選擇性CYP450同工酶2D6誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,選擇性CYP450同工酶3A4誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所