糖尿病腎病的規(guī)范化治療

1、,糖尿病腎病的規(guī)范化治療,內(nèi)容提要,一.糖尿病腎病概述二.糖尿病腎病的發(fā)病機制三.糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)四.糖尿病腎病的診斷五.糖尿病腎病的治療,一.糖尿病腎病概述,伴隨著人類文明的進(jìn)步，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變 ，糖尿病的發(fā)病率在不斷的上升。,2013國際糖尿病聯(lián)盟IDF發(fā)布全球“糖尿病地圖”,IDF公布的2013年全球糖尿病患者（20~79歲）最多的10個國家，中國高居榜首（單位：百萬）,國際糖尿病聯(lián)盟IDF發(fā)布全球“糖尿病

2、地圖”,糖尿病腎病,●糖尿病腎?。―iabetic nephropathy, DN）是指糖尿病所引起的腎臟疾病，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，病理上主要表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬和腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚。,糖尿病腎病,●糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。DN 是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病致死的重要原因之一?！?1 型和2 型糖尿病均可發(fā)生DN，且均與糖尿病

3、的病程有關(guān)。●據(jù)統(tǒng)計資料表明，DN已躍升為終末期腎功能衰竭(ESRF)首位病因，目前在我國DN發(fā)病率亦呈快速上升趨勢。,糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎病的主要原因,在我國也呈快速上升趨勢,二.糖尿病腎病的發(fā)病機制,● DN 的發(fā)生和發(fā)展，與遺傳因素、代謝因素、血流動力學(xué)改變、激素、生長因子、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、炎癥以及足細(xì)胞損傷等因素有關(guān)。●長期高血糖是DN 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵原因,高血糖所致的腎臟血流動力學(xué)改變以及血糖代謝異常所致的一系列

4、后果是造成腎臟病變的基礎(chǔ),眾多生長因子、細(xì)胞因子被激活以及氧化應(yīng)激則是病變形成的直接機制。,二.糖尿病腎病的發(fā)病機制,●腎臟血流動力學(xué)異常是DN 早期的重要特點,表現(xiàn)為高灌注、高壓力、高濾過，結(jié)果導(dǎo)致局部腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活化、白蛋白尿及蛋白激酶C、血管內(nèi)皮生長因子等物質(zhì)進(jìn)一步激活。生長激素、胰升血糖素、前列腺素、腎小球加壓素和心鈉素可使腎小球濾過率和腎血流量增加。●與DN 發(fā)生發(fā)展有關(guān)的生長因子和細(xì)胞因子相互影響，構(gòu)成復(fù)雜

5、的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與DN 的發(fā)生和發(fā)展。,二.糖尿病腎病的發(fā)病機制,三.糖尿病腎病的臨床表現(xiàn),1．蛋白尿 是DN 最重要的臨床表現(xiàn)。早期可以是間歇性的、微量的白蛋白尿；后期常常是持續(xù)性的、大量的蛋白尿。臨床DN，是指尿白蛋白/肌酐比值持續(xù)〉300μg/mg，或尿白蛋白排泄率〉200μg/min，或尿白蛋白定量> 300mg/d，或者是常規(guī)尿蛋白定量〉0.5g/d。2．高血壓 DN 中高血壓的發(fā)生率很高，晚期DN 患者多

6、有持續(xù)、頑固的高血壓。高血壓與腎功能的惡化有關(guān)。3．水腫 在臨床糖尿病腎病期，隨著尿蛋白的增加和血清白蛋白的降低，患者可出現(xiàn)不同程度的水腫。4．腎病綜合征 部分病人可發(fā)展為腎病綜合征, 合并腎病綜合癥的患者常在短期內(nèi)發(fā)生腎功能不全。,糖尿病腎病的臨床表現(xiàn),5.腎功能異常 DN 的腎功能不全與非DN 腎功能不全比較，具有以下特點: (1)蛋白尿相對較多； (2)腎小球濾過率相對不

7、很低； (3)腎體積縮小不明顯； (4)貧血出現(xiàn)較早； (5)心血管并發(fā)癥較多、較重； (6)血壓控制較難。,,四.糖尿病腎病的診斷,典型病例診斷依據(jù)如下，可疑病人需腎活檢確診（金標(biāo)準(zhǔn)）。（1） 確診糖尿病時間較長，超過5年；或有糖尿病視網(wǎng)膜病變（常早于糖尿病腎病發(fā)生）。（2） 持續(xù)白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值〉300μg/mg 或尿白蛋白排泄率〉200μg/min或尿白蛋白定量&g

8、t; 300mg/d 或尿蛋白定量〉0.5g/d。早期可表現(xiàn)為微量白蛋白尿。（早期的臨床表現(xiàn)，也是主要依據(jù)）（3） 臨床和實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊[M]北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.6:110.,腎臟病理改變,DN 的基本病理特征是腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚和腎小球硬化，包括彌漫性病變、結(jié)節(jié)性病變和滲出性病變，早期表現(xiàn)為腎小球體積增大。典型患者可見K-W結(jié)節(jié)。,Masson染

9、色糖尿病腎病（右）與非糖尿病腎?。ㄗ筮叄┠I小球的對比,,三.糖尿病腎病的分期（ Mogensen）,,,,,,,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,,,,時間 (年),,,0,5,20,30,糖尿病開始,蛋白尿開始,終末期腎病,結(jié)構(gòu)改變(腎小球基底膜增厚系膜擴(kuò)展),高血壓,,,,,糖尿病腎病的自然進(jìn)程,,明顯腎病,(Scr,升高 GFR降低),初期

10、腎病(高濾過,微白蛋白尿,血壓升高),臨床前的腎病,,GFR與蛋白尿,,在2型糖尿病中微量白蛋白尿預(yù)示了腎臟病變的危險性,,病人組和研究,觀察時間(年),蛋白尿的累積發(fā)生率（%）,常規(guī)定義的MATanaka et al., 1998Ravid et al., 1993Ahmad et al., 1997 單次尿標(biāo)本Gall and Parving (personal comm.) 其他MA定義Mo

11、gensen, 1984Yajima et al., 1988Kawazu et al., 1994Haneda et al., 1992,655510985,,,,53.136.520.734.822.435.64033.3,Caramori et al., Diabetes, 2000,,De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004,Primary Com

12、posite Endpoint,,,,,0,10,15,5,Hazard ratio,<0.5,2.0,2.95,4.4,³,5.25,³,³,³,³,³,³,³,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Baseline Albuminuria (g/d),,,,,,,,,,,,,,,,,Baseline Albuminuria

13、(g/d),0,<0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,ESRD,³,,,Hazard ratio,蛋白尿的基線水平和腎臟病事件相關(guān),De Zeeuw et al; Circulation, in press,CV Endpoint,Heart Failure,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,Month,,,,,,,,0,20,40,60,% with CV endpoint,,,> 3.0 g

14、/d,<1.5 g/d,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,Month,,,,,,,,0,20,40,60,% with heart failure,,,³,3 g/d,<1.5 g/d,,,,,,,,2型糖尿病蛋白尿的基線水平和心血管事件相關(guān),蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危險因素,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,年,生存率（

15、所有原因所致的死亡率）,正常白蛋白尿(n=191),微量白蛋白尿(n=86),大量白蛋白尿(n=51),Gall et al., Diabetes, 1995,p<0.01正常相對于微量或大量白蛋白尿p<0.05微量相對于大量白蛋白尿,,四.糖尿病腎病的治療,●糖尿病腎病不能治愈,治療也缺乏特異性的治療方式，治療目標(biāo)應(yīng)該是預(yù)防其發(fā)生、延緩其進(jìn)展?！裉悄虿≈委煹奈寮荞R車同樣適合糖尿病腎病，治療方式為綜合治療，在此基礎(chǔ)

16、上更加注重蛋白尿的調(diào)控、腎功能的保護(hù)。,四.糖尿病腎病的防治,第一階段：糖尿病腎病的預(yù)防。對重點人群進(jìn)行糖尿病篩查，采取改變生活方式、控制血糖，預(yù)防糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。第二階段：糖尿病腎病的早期治療，出現(xiàn)微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。第三階段：預(yù)防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進(jìn)展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎功能不全者考慮腎臟替代治療。,四.糖尿病腎病的治療,1.改變生活方式2.控制血糖3.控

17、制血壓(降尿蛋白)4.控制血脂5.腎臟替代治療6.其他中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識2014版[J]中華糖尿病雜志。2014,6（11）:792-793,改變生活方式,1.（低鹽）優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。 鈉鹽 每日攝入量控制在2000-2400mg （低鈉飲食配合ACEI/ARB類藥物對糖尿病腎病及心血管疾病的改善方面有協(xié)同作用，可以加強療效） 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)每日攝入量不超過總熱量的15%

18、（高蛋白攝入加重腎小球內(nèi)三高、與輕度腎損傷糖尿病患者腎功能的下降、糖尿病合并高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。） 微量白蛋白尿患者：0.8-1g/Kg.d 顯性蛋白尿患者：0.6-0.8g/Kg.d 2015ADA指南不建議將蛋白質(zhì)攝入量減少至0.8g/Kg.d以下。,改變生活方式,2.戒煙限酒。 吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功能進(jìn)展的危險因素。3.長期規(guī)律運動 可提高胰島素敏感性、改善糖

19、耐量，減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，改善內(nèi)皮功能，控制血糖血壓，減緩糖尿病糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。 患者每周至少進(jìn)行150min以上中等強度的有氧運動（運動時心率達(dá)到最高值（220-年齡）的50-70%），每周至少運動3天，每周至少安排2次對抗性訓(xùn)練。（建議在專業(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，以提高依從性，減少運動不良后果）4.控制體重 體重指數(shù)（BMI=體重/身高2）目標(biāo)值在18.5-24.9kg/m2。,控制血糖,目標(biāo)：糖化血紅蛋白不超過7%。

20、 中老年患者適當(dāng)放寬不超過7%-9%。藥物： 包括藥物治療和胰島素治療兩大類。,控制血糖,降糖藥物：（1）磺脲類 第一代產(chǎn)品因藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，應(yīng)用于 CKD 患者時半衰期延長，低血糖風(fēng)險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。常用的為第二代如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等。主要作用為刺激胰島素分泌而產(chǎn)生降糖作用。 格列本脲和格列美脲的代謝

21、產(chǎn)物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期較長，可能引起嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，需從小劑量開始。 格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險小于前兩者。 格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅 5% 由腎臟排泄，受腎功能影響較小。 格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮可適用于CKD1-3期患者而無需調(diào)整劑量。,控制血糖,降糖藥物：（2）格列奈類 是非磺脲類胰島素促泌劑，其具有葡萄糖依賴性，需

22、餐前服用。由于其對基礎(chǔ)胰島素分泌物無明顯刺激作用，其引起低血糖的風(fēng)險和程度較磺脲類藥物輕。其他不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、胃腸道不適、眼睛異常、肝功能損害等，均較罕見。 主要代表藥物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟代謝，僅 <8% 經(jīng)腎排泄。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈 7 d 后，腎功能正?；颊吲c不同程度的 CKD 患者相比，血藥濃度沒有明顯差異，提示瑞格列奈在 CKD 患者體內(nèi)無蓄積。瑞格列奈應(yīng)用于

23、CKD 3、4 期或腎臟移植、透析者，均無需調(diào)整劑量。,控制血糖,降糖藥物：（3）雙胍類降糖藥 目前，二甲雙胍被推薦作為 2 型糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無效的 2 型糖尿病，尤其適用于肥胖患者，也與胰島素聯(lián)合用于 1 型和 2 型糖尿病。 其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍可以使 HbA1c 降低 1%-2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險。糖尿病結(jié)果預(yù)防試驗

24、（ADOPT）研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進(jìn)展。二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能受損時，易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內(nèi)堆積，增加乳酸性酸中毒風(fēng)險。因此因此二甲雙胍用于 CKD 3a 期以上的患者時應(yīng)減少劑量，eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2 時停用。,控制血糖,降糖藥物：（4）α糖苷酶抑制劑 α- 糖苷酶抑制劑適用于飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主且餐后血糖升高

25、的患者，可將 HbA1c 降低 0.5%-0.8%，其主要藥理作用是抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，不增加體重且有減輕體重的趨勢。 該類藥物口服后被胃腸道吸收不到 1%，故全身性不良反應(yīng)不多見，主要不良反應(yīng)是胃腸道不適，表現(xiàn)為腹脹、腹瀉等。其主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。（5）噻唑烷二酮類 如羅格列酮、吡格列酮等。主要作用為通過增加胰島素的敏感性降低血糖，還有抑制炎癥和腎保護(hù)作用。特別適合糖尿病腎病的患者

26、使用。常見的不良反應(yīng)是液體潴留，重度心衰患者慎用；還可增加骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，絕經(jīng)期女性及腎性骨病患者慎用。,,,控制血糖,胰島素：●胰島素是糖尿病的基礎(chǔ)用藥，適用于1型糖尿病、有急性并發(fā)癥或嚴(yán)重合并癥或處于應(yīng)激狀態(tài)或口服降糖藥物療效不佳或有口服降糖藥物禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)于嚴(yán)重胰腺疾病的糖尿病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等?！衲I功能不全時胰島素排泄減少，CKD3期以上患者胰島素用量需減少。,控制血壓（降尿蛋白）,血壓控制的目標(biāo)值

27、：對年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標(biāo)為 130/80mmHg。 a尿蛋白＜1g/d時應(yīng)達(dá)130/80mmHg； b尿蛋白＞1g/d時應(yīng)達(dá)125/75mmHg。藥物選擇：ACEI或ARB為治療糖尿病腎病的一線藥物，首選。（可控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展，改善腎小球血流動力學(xué)，保護(hù)足細(xì)胞，抑制腎組織局部細(xì)胞因子及細(xì)胞增殖和延緩腎間質(zhì)纖維化等。） ACEI或ARB應(yīng)用于糖尿病腎病一級預(yù)防治

28、療仍然存在爭議。,控制血壓（降尿蛋白）,2.CCB：非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓和維拉帕米能夠減少尿蛋白；二氫吡啶類鈣拮抗劑能夠維持和增加腎臟血流量，改善Ccr和GFR。是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一。3.β受體阻滯劑：有一定的降低糖尿病患者尿蛋白（不如ACEI）、延緩腎功能衰退的作用，可作為聯(lián)合用藥。4.利尿劑： 60%-90% 糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。,控制血脂,血脂控制目標(biāo)：LDL<2.

29、6mmol/L（并發(fā)冠心病需降至1.86mmol/L以下）TG<1.5mmol/L藥物的選擇：1.研究表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類藥物。2.以甘油三酯升高為主時者可首選貝特類。3.混合性高脂血癥經(jīng)單用他汀類或貝特類未達(dá)標(biāo)者，可考慮聯(lián)合用藥（劑量應(yīng)小，分開時間服用）。,腎臟替代治療,治療時機： GFR低于15 ml/min。方式：