安博維arb治療糖尿病腎病的策略

1、從循證醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)看ARB治療糖尿病腎病的策略,,目 錄,糖尿病與慢性腎臟病的流行病學(xué)情況影響2型糖尿病腎病進(jìn)展的因素ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用策略,通過黨課結(jié)業(yè)學(xué)習(xí)新的黨章，將科學(xué)發(fā)展觀寫入黨章，這說明什么？說明中國(guó)共產(chǎn)黨正一步一步地走向成熟，在經(jīng)濟(jì)建設(shè)的浪潮中，我們要科學(xué)發(fā)展，不能盲目，那樣會(huì)造成更多的社會(huì)問題。下面是美文網(wǎng)小編為大

2、家收集整理的黨課結(jié)業(yè)心得1000字范文，歡迎大家閱讀?！　↑h課結(jié)業(yè)心得1000字范文篇1　　感謝黨組織給予我這幾次黨課學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，通過黨課的學(xué)習(xí)使我更進(jìn)一步加深了對(duì)黨的先進(jìn)性、正確性及務(wù)實(shí)開拓精神的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也深深感到我們的黨是一個(gè)偉大的黨，光榮的黨，正確的黨，代表中國(guó)先進(jìn)生產(chǎn)力的發(fā)展要求，代表中國(guó)先進(jìn)文化的前進(jìn)方向，代表中國(guó)最廣大人民的根本利益。我黨是具有遠(yuǎn)見卓識(shí)，不斷創(chuàng)新進(jìn)取的黨。　　這次黨課的學(xué)習(xí)，進(jìn)一步學(xué)習(xí)了馬克思列寧主義、毛澤

3、東思想、鄧小平理論、“三個(gè)代表”重要思想和科學(xué)發(fā)展觀。這次學(xué)習(xí)有利于我們樹立正確的人生觀、世界觀和價(jià)值觀，樹立為共產(chǎn)主義事業(yè)奮斗終生的崇高理想。從而堅(jiān)定政治信念，明確努力方向，端正入黨動(dòng)機(jī)，保持自身的先進(jìn)性。意識(shí)到前途是光明的，而道路是曲折的。也就是說實(shí)現(xiàn)共產(chǎn)主義的道路不可能是一帆風(fēng)順的，也許將面臨著不可預(yù)料的種種困難，共產(chǎn)黨的先進(jìn)性不是天生就具備的，而是在不斷努,,全球糖尿病流行趨勢(shì)2000--2025,World Health Or

4、ganization. The World Health Report 1997.,全世界范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率,T2DM,1995－2025年糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家,糖尿病患者數(shù)（百萬）,,A.Y.T.Wu,N.C.T.Kong, F.A.de Leon, C.Y.Pan, et al. Diabetologia (2005) 48: 17-26．,臨床蛋白尿,,,,,,,,,,,18.8％,17％,42.9％,39.8％,,MA

5、U,,n=5,549,0％,20%,40%,60%,患病率（%）,亞洲,中國(guó),MAPS: 亞洲2型糖尿病高血壓患者中蛋白尿患病率高,n=2,130,Kidney International (2006) 69，2057-2063,DEMAND: 2型糖尿病患者的MAU患病率高,慢性腎臟?。–KD）的定義,CKD（ Chronic Kidney Disease）腎損害≥3個(gè)月，伴/不伴GFR的降低，表現(xiàn)為下列之一有病理異?；蛴心I損

6、害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常GFR<60ml/min/1.73m2 ≥3個(gè)月，有或無腎損害,K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,慢性腎臟?。–KD）分期及發(fā)生率,,,,,,,,,,,,0.2％,0.2％,4

7、.3％,31％,,,,,,,,,,,,,,,,5期 ＜15,4期 15～29,3期 30～59,2期 60～89,1期 ≥90,腎小球?yàn)V過率ml / min / 1.73 m2,64％,發(fā)生率,ESRD,終末期腎?。?ESRD ）的流行狀況,過去的10年間， ESRD 的患病率幾乎成倍增加ESRD正在危害著全世界120萬以上的人口，并以8%的年增長(zhǎng)率遞增；中國(guó)約為10%在國(guó)際上，糖尿病和高血壓是ESRD的主要

8、致病原因但在中國(guó)，腎小球疾病是ESRD最主要的病因，約占50%，糖尿病次之約占20%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000Schena, KP. Kidney International 2000;57(74):39.,目 錄,糖尿病與慢性腎臟病流行病學(xué)情況影響2型糖尿病腎病進(jìn)展的因素ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)

9、展的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用策略,影響糖尿病腎病進(jìn)展至ESRD的主要因素,種族差異 血脂原發(fā)疾病及病因處理 酸中毒高血壓 尿酸蛋白尿 鈣磷代謝異常蛋白攝入量 貧血心血管

10、病變 腎毒性藥物應(yīng)用,2型糖尿病同時(shí)存在高血壓和蛋白尿，增加其死亡率,Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.,,高血壓嚴(yán)重程度,CKD進(jìn)展歷程,150,120,90,60,30,15,0,GFRml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,,,,,高血壓和蛋白尿是糖尿病腎病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素,第1階段高灌注,第2階段腎功

11、能輕度?,第5階段ESRD,ESRD：終末期腎病，既需要血透或腎移植,第3階段腎功能中度?,第4階段腎功能重度?,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和腎臟危險(xiǎn),,Lower SBP Results in Slower Rates of Decline in GFR in Patients With and Without Diabetes,,,,,,

12、,,,,r = 0.69; P < 0.05,SBP (mm Hg),GFR (mL/min/y),Untreatedhypertension,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,,,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.,,,,,糖尿病腎病與非糖尿病腎病患者試驗(yàn)前后 GFR下降程度的關(guān)系,,0-2-4-6-8-10-12-14-16,,,,,,,

13、,,,,,11010090,,,,,,,治療初期(＜4月)GFR下降,治療末(1－6年)GFR下降,-9.4,-4,-14.4,-5.7,-1.3,-7,-2.8,-3.8,mL/min/yr.,Bakris(N=18),Nielsen(N=21),MDRD(low BP goal)N=293,MDRD(usual BP goal)N=292,,,,,治療末平均動(dòng)脈壓,112,98,94,105,mm Hg,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,9,15,18,12,6,3,0,86,92,98,107,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,>3.0,1.0~3.0,0.25~1,0~0.25,Mean Follow-up MAP ( mmHg ),Protein Excretion g/d,Rate of GFR Decline ( ml / min

15、/ yr ),K/DOQI 2002,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,,,,,,,0,20,40,80,60,隨訪時(shí)間（月）,J Am Soc Nephro. 2005; 16: 3027–3037.,血清肌酐翻倍或發(fā)生ESRD的患者比例（％）,,,,,基線收縮壓>170mmHg基線收縮壓159-170mmHg基線收縮壓145-158mmHg基線收縮壓<145mmHg,Independent

16、 and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on Renal Outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and Limitations,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,,,,,,,0,2

17、0,40,80,60,隨訪時(shí)間（月）,,,,,隨訪收縮壓>149mmHg隨訪收縮壓141-149mmHg隨訪收縮壓134-140mmHg隨訪收縮壓<134mmHg,,,,,Independent and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on Renal Outcomes in the Irbes

18、artan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and Limitations,J Am Soc Nephro. 2005;l 16: 3027–3037.,血清肌酐翻倍或發(fā)生ESRD的患者比例（％）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,導(dǎo)致腎小球膜損傷和蛋白尿的病理過程,Ang II,腎小球壓力增加,Ang II,尿蛋白,,

19、葡萄糖,晚期糖基化終產(chǎn)物,,糖基化,,出球小動(dòng)脈收縮,=血管緊張素II受體,,,,腎小球毛細(xì)血管高壓,↑腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性,蛋白質(zhì)在近端曲管被濃縮,大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收,內(nèi)溶酶體與內(nèi)漿網(wǎng)大量蛋白堆積,刺激炎癥和血管活性基因,成纖維細(xì)胞增殖,間質(zhì)炎癥反應(yīng),合成細(xì)胞外基質(zhì),腎纖維化,圖. 蛋白尿促進(jìn)腎損害的機(jī)理,,,,,,,,,,,Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:2–15,微量白蛋白尿是2型

20、糖尿病死亡的危險(xiǎn)因子,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,5,10,確診后時(shí)間（年）,生存率,,尿白蛋白濃度 (?g/mL),? 1516-4041-200,蛋白尿是ESRD的

21、強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,Shahinfar S,et al. Kidney Int. 2005; 93Suppl: S48-51,>8.0g/天,4.0-7.9g/天,2.0-3.9g/天,1.0-1.9g/天,<1.0g/天,月,腎臟損害比例,基線蛋白尿翻倍，ESRD危險(xiǎn)性隨之翻倍,達(dá)到腎病終點(diǎn)%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,64.9%,34.3%,22

22、.9%,11.4%,7.7%,,腎臟損害比例,月,,,,,上升>50%,上升0-50%,下降0-50%,下降>50%,蛋白尿水平下降一半，ESRD危險(xiǎn)性下降61%,9.6%,26.2%,34.5%,38.0%,達(dá)到腎病終點(diǎn)%,,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,目 錄,糖尿病與慢性腎臟病的流行病學(xué)情況影響2型糖尿病腎病進(jìn)展的因素ARB延緩

23、2型糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用策略,AⅡ誘導(dǎo)腎損害機(jī)制,增高系統(tǒng)血壓 增加出球小動(dòng)脈收縮,腎小球內(nèi)壓↑,增加腎小球?yàn)V過膜通透性,刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子,血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)細(xì)胞/生長(zhǎng)因子(TGF?、CTGF、PDGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-?b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA),增

24、加尿蛋白,腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化,增加腎小管NH3產(chǎn)生↑,增加醛固酮、Na重吸收,增加腎臟細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶↑,內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,,,,,,,,,,,,,,,,,AII,,,,,,,,,,,,,ARB腎臟保護(hù)機(jī)制,系統(tǒng)血壓降低出球小動(dòng)脈擴(kuò)張,腎小球內(nèi)壓,腎小球?yàn)V過膜通透性降低,血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)細(xì)胞/生長(zhǎng)因子(TGF?、CTGF、PDGF)趨化/粘附因子(

25、OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-?b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA),腎小管NH3產(chǎn)生減少↑,醛固酮分泌,減輕細(xì)胞增生、降低ECM,NO 、產(chǎn)生超氧陰離子 、氧化LDL 內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶,內(nèi)皮細(xì)胞功能改善,尿蛋白減少,腎小球硬化減輕腎間質(zhì)纖維化減輕,,,,,腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子活性降低,,,,,,,,,AII,,,,,,,,,,,,,,AT1R,,,ARB,,PAI-1,,,,,,,,,,目

26、 錄,糖尿病與慢性腎臟病的流行病學(xué)情況影響2型糖尿病腎病進(jìn)展的因素ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用策略,,功能改變*,2型糖尿病腎病的自然病程,,,蛋白尿,ESRD,臨床2型DM,,,,結(jié)構(gòu)改變?,,,血壓,,,血肌酐水平,,,CV死亡,,,微量白蛋白尿,,糖尿病起病,2,5,10,20,30,年,* 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變,腎小球高灌注? 腎小球基

27、底膜增厚 ­, 系膜增加 ­, 微血管病變 +/-.,,,,,,,,糖尿病腎病腎臟疾病事件鏈,糖尿病,微血管病變,持續(xù)性微量白蛋白尿早期糖尿病腎病,臨床白蛋白尿,終末期腎臟病,,,,間歇性微量白蛋白尿早期糖尿病腎病,,,ARB在2型糖尿病腎病中的臨床研究,糖尿病腎病干預(yù)治療,糖尿病,微血管病變,微量白蛋白尿早期糖尿病腎病,臨床白蛋白尿,終末期腎臟病,,,,,IRMA-2 MARVAL,IDNT RENAAL,,

28、,Lionel H, et al. Circulation 2002; 6: 643-5.,,,PRIME：2型糖尿病腎病病程,,0,70,130,160,,,,,,,,,,,,,,,,,月,平均坐位收縮壓/舒張壓(mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,,,,,,,,,,,,,,,,IRMA2 實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

29、,各組聯(lián)用抗高血壓藥物的患者比例：對(duì)照組56%，厄貝沙坦150mg組45%，伊貝沙坦300mg組43%,,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA2 主要終點(diǎn)發(fā)展到明顯蛋白尿的時(shí)間,,厄貝沙坦,IRMA 2的主要終點(diǎn)明顯蛋白尿的進(jìn)展,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,,IRMA 2 尿白

30、蛋白排泄率恢復(fù)正常,厄貝沙坦,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,,糖尿病腎病的發(fā)生率（％）,隨訪時(shí)間（月）,IRMA2研究：安博維300mg使2型糖尿病患者發(fā)生DN的危險(xiǎn)性下降70％,安博維®延緩/預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生,Parving H-H, et al. N Engl J Med. 2001, 345:870-8,安慰劑,安博維150mg,安博維300

31、mg,160,140,120,100,80,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,隨訪時(shí)間（月）,收縮壓,舒張壓,平均動(dòng)脈壓,血壓（mmHg）,,,,厄貝沙坦,氨氯地平,安慰劑,IDNT試驗(yàn)的結(jié)果,厄貝沙坦和氨氯地平組的平均動(dòng)脈壓比安慰劑組低3.3mmHg。,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,入球小動(dòng)脈擴(kuò)張使過高血壓直接傳到腎小球內(nèi),DN 糖代謝異常導(dǎo)致ANP

32、DAG PGs IGF-R,CKD 腎有效單位減少代償性擴(kuò)張,IDNT試驗(yàn)的結(jié)果,,,,,0,0,25,50,75,12,24,36,48,,,厄貝沙坦300mg組（n=570）,,氨氯地平10mg組（n=567）,,隨訪時(shí)間（月）,,氨氯地平10mg組（n=567）,VS,,厄貝沙坦,23%,p＝0.006,,*主要終點(diǎn)：血清肌酐升高達(dá)2倍、 進(jìn)入腎臟病變的終末期或死亡,治療時(shí)間:2.6年,到達(dá)主要終點(diǎn)*的患者比例（％

33、）,60,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,與安慰劑相比，安博維®降低到達(dá)主要終點(diǎn)的危險(xiǎn)性20%,IDNT試驗(yàn)的結(jié)果,0,0,25,50,75,12,24,36,48,隨訪時(shí)間（月）,血清肌酐較基線翻倍的患者比例（％）,,,,60,,,VS,厄貝沙坦,,治療時(shí)間:2.6年,,厄貝沙坦300mg組（n=570）,,氨氯地平10mg組（n=567）,氨氯地平10mg組（n

34、=567）,,37%,p＝0.001,Lewis E D, et al. NEJM 2001;345(12):851-860,與安慰劑相比，安博維®降低肌酐翻倍的危險(xiǎn)性33%,安博維®提供更有效的腎臟保護(hù),Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.Viberti G, et al. Circulation. 2002; 106: 672-8.Berl

35、T, et al. Ann Intern Med. 2003; 138: 542-9.Bernner B-M, et al. N engl J Med. 2001; 345: 861-9.,IRMA2安博維®590明顯蛋白尿腎病危險(xiǎn)↓70%UAER↓38%UAE恢復(fù)正常34％,MARVAL纈沙坦322UAER的改變UAER↓44%UAE恢復(fù)正常29.9％,研究藥物病人數(shù)主要終點(diǎn)結(jié)果,

36、早期糖尿病腎病,晚期糖尿病腎病,IDNT安博維®1715血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)↓20％(和安慰劑比較)23％(和氨氯地平比較),REANNEL氯沙坦1513血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)↓16％(和安慰劑比較),,,,,安博維® 抑制AT1的作用更強(qiáng)更持久,安博維更出色地抑制收縮壓對(duì)外源性AngⅡ的反應(yīng),*與安慰劑比較，p<0.01＋與安慰劑比較，p<0.0

37、5＋＋與氯沙坦或纈沙坦比較，p<0.05,Mazzolai L et al. Hypertension. 1999; 33: 850-5.,收縮壓對(duì)外源性AngII的反應(yīng),時(shí)間（小時(shí)）,,,,,安慰劑氯沙坦50mg纈沙坦80mg安博維150mg,JNC 7：,●,: JNC 7新增的推薦用藥,以下干預(yù)已被證實(shí)是有效的：糖尿病病人嚴(yán)格控制血糖嚴(yán)格控制血壓ARB或ACEI以下干預(yù)已被研究，但其效果尚不確定：限制蛋白飲

38、食降脂治療部分糾正貧血,K/DOQI 2002年指南13.,厄貝沙坦治療2型糖尿病伴高血壓和白蛋白尿患者療效及安全性(隨機(jī)，雙盲，多中心II期臨床試驗(yàn)，中國(guó)),厄貝沙坦300mg顯著降低患者UAER（高血壓組）,（ITT分析）,,,（PP分析）,ITT分析厄貝沙坦組SBP下降較安慰劑組明顯，PP人群未達(dá)統(tǒng)計(jì)意義（高血壓組）,,,安慰劑組,,,厄貝沙坦組,*與安慰劑組相比，P=0.033,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

39、,,,,,,,,,,,,124,126,128,130,132,134,136,138,140,基線,2周,4周,8周,12周,18周,24周,收縮壓(mmHg),*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,124,126,128,130,132,134,136,138,140,基線,2周,4周,8周,12周,18周,24周,收縮壓(mmHg),*,,,,,,,,,*與安慰劑組相比

40、，P=0.177,（ITT分析）,（PP分析）,,,,,安慰劑組,,,厄貝沙坦組,*與安慰劑組相比，P=0.040,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,68,70,72,74,76,78,80,基線,2周,4周,8周,12周,18周,24周,舒張壓(mmHg),*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,71,72,73,74,75,76,

41、77,78,79,80,基線,2周,4周,8周,12周,18周,24周,舒張壓(mmHg),*,?,,,,,,,,,*與安慰劑組相比，P=0.142,ITT分析厄貝沙坦組DBP下降較安慰劑組明顯，PP人群未達(dá)統(tǒng)計(jì)意義（高血壓組）,（ITT分析）,（PP分析）,,,,安慰劑組,,,厄貝沙坦組,*與安慰劑相比，P=0.030,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,基線,4周,

42、12周,24周,UAER（μg/min）,*,,*與安慰劑相比，P=0.019,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,基線,4周,12周,24周,,,,*,UAER（μg/min）,厄貝沙坦300mg同樣可有效降低正常血壓組患者的UAER水平（非高血壓組）,（ITT分析）,（PP分析）,2007年03月14日SFDA通知SFDA批準(zhǔn)安博維?治療的新適應(yīng)癥：

43、“高血壓伴2型糖尿病腎病”是唯一獲得該適應(yīng)癥的抗高血壓藥。,目 錄,糖尿病與慢性腎臟病的流行病學(xué)情況影響2型糖尿病腎病進(jìn)展的因素ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展機(jī)制ARB延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB治療2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用策略,預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的策略,主要治療策略控制血壓，減少尿蛋白 阻斷RAS系統(tǒng)藥物的潛在特殊優(yōu)勢(shì)控制血糖低蛋白飲食減少尿蛋白以減慢GFR的衰退評(píng)估治療效果的有效指標(biāo)

44、,,- 嚴(yán)格血壓控制 目標(biāo) BP1g/d) BP: 130/80 mmHg- 蛋白尿控制 理想 = 0～500mg/d,糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo),,ARB治療糖尿病腎病的策略,早 期足 量長(zhǎng) 期聯(lián) 合,,早 期,早期應(yīng)用RASI,從二級(jí)預(yù)防提高至一級(jí)預(yù)防，在腎小球處于高濾過時(shí)即進(jìn)行干預(yù)(KI 2004，66：2109),,1型糖尿病患者睡眠時(shí)收縮壓上升與腎臟損害

45、的關(guān)系,,126122118114110106102,,,,,,,,,,,,,,,,,,,評(píng)估起始,評(píng)估終點(diǎn),,126122118114110106102,,,,,,,,,,評(píng)估起始,評(píng)估終點(diǎn),,,,,,,,,,,,微量白蛋白尿(n＝14)正常白蛋白尿(n＝61),,,,,正常白蛋白尿,HbA1C7.9±0.9% (n＝45)正常白蛋尿HbA1C10.2±0.8% (n＝16),,,P=

46、0.008,收縮壓（mmHg）,收縮壓（mmHg）,在1型糖尿病中凡睡眠時(shí)收縮壓上升者隨訪七年，以后多發(fā)生腎臟損害,Lurbe E, et al. NEJM 2002,347：797,Lurbe E, et al. NEJM 2002,347：797,夜間血壓增高發(fā)生于微量白蛋白尿之前日夜間血壓均正常者很少發(fā)生微量白蛋白尿夜間血壓增高在發(fā)生糖尿病腎病中具有關(guān)鍵作用，可能是發(fā)展成糖尿病腎病的標(biāo)志夜/日SBP比值≤0.9發(fā)生微量白蛋白

47、尿的陰性預(yù)期值為91%，危險(xiǎn)性降低70%夜間血壓增高者開始服用ACEI或ARB,結(jié) 論,Ⅰ、II型糖尿病發(fā)生夜間高血壓腎小球肥大（糖尿病、肥胖）腎單位數(shù)目減少（各種原因的部分腎小球硬化、孤立腎、新生兒體重輕者、美國(guó)黑人）蛋白尿（除對(duì)激素敏感的微小病變）,應(yīng)早期使用RASI的病理狀況,,（專家建議） 2004年4月24日 北京,足 量,ARB減少蛋白尿、延緩保護(hù)腎功能,基礎(chǔ)和臨床研究已證明：

48、 ARB用于減少蛋白尿、保護(hù)腎臟的劑量，不低于初始劑量的2倍。 纈沙坦 160mg~320mg/d 氯沙坦 100md~200mg/d 厄貝沙坦 300mg~600mg/d,,0,3,6,12,18,22,24,,,,隨訪時(shí)間（月）,患者比例（%）,對(duì)照組厄貝沙坦 150 mg厄貝沙坦 300 mg,

49、,,,IRMA II 主要終點(diǎn) 進(jìn)展至明顯蛋白尿的時(shí)間,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,厄貝沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）,,相對(duì)基線改變 %,,,,,,,,,,,,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,,,,N Engl J Med 2001;345:87

50、0-8,安慰劑,伊貝沙坦 300 mg,伊貝沙坦 150 mg,,隨訪（月）,IRMA II,,,,,,,NS,P<0.001,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,,Steen Andersen, et alDiabetes Care 2003; 12(26):3296-3302,安慰劑,安博維150mg/d,安博維300mg/d,,,,VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子； Ang：血管生成素；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；

51、 PAI-1: 血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型,應(yīng)用大劑量血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑可實(shí)現(xiàn)腎臟疾病逆轉(zhuǎn),A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281–284,長(zhǎng) 期,GFR減退的中止點(diǎn)（break point） —REIN隨訪研究,蛋白尿≥3g/24h病人，分成連續(xù)應(yīng)用ramipril

52、和常規(guī)治療轉(zhuǎn)為ramipril兩組，繼續(xù)治療2年結(jié)果 連續(xù)用ACEI治療36個(gè)月后GFR下降率達(dá)到1ml/min/yr，無需透析病例，而從常規(guī)治療轉(zhuǎn)入ACEI治療者，進(jìn)展至ESRD，但延遲5年Schieppate提出應(yīng)用ACEI后腎病進(jìn)展有一中止點(diǎn)，應(yīng)探索每個(gè)病人的中止點(diǎn)，達(dá)到腎保護(hù)的目的。,,Lancet 1998；352：1252， KI 2003；64：194,月,平均尿蛋白減少比例,,,,,,,對(duì)照組,氨氯地平組,厄貝

53、沙坦組,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,,聯(lián) 合,利尿劑,β受體阻斷劑,α受體阻斷劑,AT1受體阻斷劑,ACEI,鈣離子拮抗劑,ESH/ESC指南,CCB藥物對(duì)腎臟血液動(dòng)力學(xué)的影響,CCB的作用參數(shù) 二氫吡啶類 非二氫吡啶類*白蛋白尿/蛋白尿系膜體積增加（糖尿?。┠I小球硬化¶腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)§

54、 喪失 部分喪失* 無影響；降低** 僅當(dāng)血壓降低及接收低鹽膳食時(shí)降低¶ 資料來自動(dòng)物模型。§ 資料來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人實(shí)驗(yàn),,,,,,,,,,,**,二氫吡啶類CCB擴(kuò)張入球小動(dòng)脈>擴(kuò)張出球小動(dòng)脈 腎小球內(nèi)壓力,,,Delles C, et al, Am J Hypertens 2003; 16 : 1030 –1035,RAS代謝途徑,血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ

55、 CAGE ACE 組織蛋白酶G 胃促胰酶血管緊張素ⅡAT1 AT2,,,,,經(jīng)典途徑(ACE依賴途徑）,,依賴途徑） （胃促胰酶非經(jīng)典途徑,組織纖溶酶原激活物組織蛋白酶G緊張素彈性蛋白酶,,,,,,,生成Ang Ⅱ的兩種途徑,ACE

56、依賴途徑 胃促胰酶依賴途徑 ACE與胃促胰酶各有其特異的抑制劑Circulation 2001,14:750心臟生成Ang Ⅱ80％以上依賴胃促胰酶途徑血管生成Ang Ⅱ60％以上依賴胃促胰酶途徑Circulation 2003，107：2555胃促胰酶主要在血管的肥大細(xì)胞生成，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中肥大細(xì)胞堆積通過胃促胰酶途徑生成Ang ⅡHypertension 2000,35:55,,RAS全

57、面認(rèn)識(shí),Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無活性肽,,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,AT1受體,血管緊張素原,腎素,Ang I,,,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,？,,,ACE,,ACE,,,,,

58、,,,,,Non-ACE,Non-Renin,ACEI長(zhǎng)期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象,*p<0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,*,100,80,60,40,20,0,,,,血漿 ACE(nmol/mL/min),血漿血管緊張素(

59、pg/mL),安慰劑,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無活性肽,,Ang-(1-7),,AT(1-7)受體,AT1受體,血管緊張素原,腎素,Ang I,,,,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完

60、整性 PAI-1,,,,,,,,,？,,,,ACE,,ACE,ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用抑制RAS系統(tǒng),ACEI,,,ACEI,,,,,,,,ARB,,血管舒張一氧化氮↑前列腺素↑EDHF↑tPA ↑,,脯氨酰羧肽酶,,,非ACE途徑,,CALM 研究ARB和ACEI治療微量蛋白尿研究,Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin sys

61、tem in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria ( CALM ) study,Mogensen C E et al, BMJ 2000; 321: 1440-1444,ACEI+ARB血壓降幅大于ACEI、ARB單

62、用,1701651601551501451401351301009590858075,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,-4,8,12,16,20,24,DBP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

63、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SBP,ARB,ACEI,ACEI+ARB,血壓(mm Hg),時(shí)間(周),Mogensen C E et al, BMJ 2000; 321: 1440-1444,CALM: 結(jié)果,,,,,ARB16 mg odn=42,ACEI20 mg odn=43,ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=46,ARB16 mg odn=49,ACEI20 mg odn

64、=46,ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=49,0-10-20-30-40-50-60,,,,,,,,,,,,,,,,,,UACR%,,,P=0.04,,,,,,,,DBPmm Hg,,,P<0.001,P<0.001,,,,,,,,,,,,0-5-10-15-20,24周治療后尿白蛋白/肌酐比(UACR)的降低以及舒張壓(DBP)的降低 聯(lián)合治

65、療組中前12周接受單藥治療,,,Mogensen C E et al, BMJ 2000; 321: 1440-1444,總 結(jié),1.糖尿病腎病是ESRD的主要原因，AngII在腎臟事件鏈發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。2.ARB通過抑制AII，改善腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球?yàn)V過膜通透性，減少蛋白尿及減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積而起到保護(hù)腎功能的作用。3.ARB對(duì)所有伴有蛋白尿或微量白蛋白尿的糖尿病腎臟病患者，都應(yīng)給予RASI治療。