抗糖尿病藥物合理使用的基礎(chǔ)與臨床上

1、2016年河南省執(zhí)(從)業(yè)藥師繼續(xù)教育網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)課程版權(quán)所有 嚴(yán)禁翻錄傳播 違者必究,,1,抗糖尿病藥物的合理使用——基礎(chǔ)與臨床,鄭州大學(xué)藥學(xué)院 王振基,2,思考題：,3,糖尿病藥物治療的核心內(nèi)容是什么？怎樣理解糖尿病的綜合治療措施？,內(nèi)容提要,糖尿病概念 s4糖尿病分型 s62型糖尿病的流行病學(xué) s13糖尿病臨床表現(xiàn) s222型糖尿病的病因與發(fā)病機(jī)制 s28糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) s402型糖尿病的

2、治療s43,4,糖尿病 Diabetes Mellitus，DM,一組以慢性血葡萄糖（簡(jiǎn)稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。（內(nèi)科學(xué)第七版）長(zhǎng)期糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂可引起眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等多器官損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性嚴(yán)重代謝紊亂,5,是由多種原因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或/和作用的缺陷，造成糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等物質(zhì)的一系列代謝紊亂

3、。,6,一、糖尿病分型,1型糖尿病（T1DM） 2型糖尿?。═2DM) 其他特殊類型糖尿病 妊娠期糖尿病,7,1型糖尿病,β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)不足，血中胰島素水平降低。,8,多兒童及青少年發(fā)病患者總數(shù)的5%~10%易出現(xiàn)酮癥，治療依賴胰島素,酮癥：糖尿病加重時(shí)，胰島素絕對(duì)缺乏，血糖升高，脂肪分解產(chǎn)生大量酮體所致,自身免疫性 多數(shù) 急性及緩發(fā)型特發(fā)性 無(wú)自身免疫證據(jù),9,遺傳自身免疫病毒感染

4、化學(xué)藥物,1型糖尿病分型,1型糖尿病病因,2型糖尿病,從胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到 胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗,10,多成年發(fā)病，發(fā)展緩慢，肥胖者多見(jiàn)患者的90%~95%胰島數(shù)目正常或輕度減少血中胰島素可正常、增多或減少不易出現(xiàn)酮癥,其他特殊類型糖尿病,胰島β細(xì)胞概念功能的基因缺陷胰島素作用的基因缺陷胰腺外分泌疾病內(nèi)分泌疾病藥物或化學(xué)品所致糖尿病感染不常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)糖尿病其他可能與糖尿病有

5、關(guān)的遺傳綜合征,11,妊娠期糖尿?。℅DM）,即妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病糖尿病孕婦中80%以上為GDM，全球發(fā)生率為1%～14%產(chǎn)后GDM糖代謝多數(shù)恢復(fù)正常，但分娩后15年內(nèi)，40%將發(fā)展為2型糖尿病,12,遺傳：有家族性肥胖：易患種族：容易發(fā)生肥胖的種族，如白人、非洲裔美國(guó)人、美洲西班牙人、土著美洲人激素：有些促進(jìn)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的激素，可能影響母體對(duì)胰島素的敏感性。所有孕婦均有不同程度的胰

6、島素抵抗，導(dǎo)致妊娠糖尿病發(fā)生的時(shí)間通常是妊娠的第24周,13,妊娠期糖尿病的誘發(fā)因素,二、2型糖尿病流行病學(xué),14,1980年以來(lái)中國(guó)2型糖尿病發(fā)病率（%）,15,11.6,9.7,6.2,2.51,0.67,16,來(lái)自《中國(guó)成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀》（2013）;高齡、城市及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)人群的糖尿病患病率較高;2010年ADA將HbA1c≥6.5%作為診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)之一,2010年中國(guó)18歲及以上成人糖尿病發(fā)病情況：性別因素對(duì)

7、發(fā)病率(%)無(wú)明顯影響,2024/3/2,17,Diabetologia 2003(9); 2000-2001年，范圍35-74 歲（15 540人）糖尿病發(fā)病率： 北方7.4％ 南方 5.4％； 城市7.8％ 鄉(xiāng)村5.1％ 診斷1.3％， 未診斷 4.2％， 空腹血糖異常7.3％,中國(guó)成人糖尿病發(fā)病率(%)的城鄉(xiāng)南北差別,糖尿病患病率隨年齡增加而增高,18,19,粗

8、 標(biāo)準(zhǔn)化,粗 標(biāo)準(zhǔn)化,A 總糖尿病,B 總糖尿病,C 糖尿病前期,D 糖尿病前期,20歲以上中國(guó)人糖尿病和糖尿病前期患病率 來(lái)自：醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng),20,國(guó)際：綜述：糖尿病，21世紀(jì)的挑戰(zhàn)《柳葉刀》糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志,21,22,三、糖尿病臨床表現(xiàn),（一）基本臨床表現(xiàn) 1. 代謝紊亂癥狀群： “

9、三多一少”：多尿、多飲、多食和體重減輕。口渴、乏力，皮膚瘙癢，視力異常等。 2. 并發(fā)癥（見(jiàn)后）,23,24,（二）2型糖尿病臨床特點(diǎn)多見(jiàn)于成人多數(shù)發(fā)病緩慢，癥狀相對(duì)較輕，半數(shù)無(wú)癥狀 三多一少不是其典型表現(xiàn)很少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)，慢性并發(fā)癥是其主要危險(xiǎn)臨床上肥胖癥、血脂異常、脂肪肝、高血壓、冠心病或T2DM常同時(shí)或先后發(fā)生，并伴有高胰島素血癥：代謝綜合征,糖尿病的并發(fā)癥,急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲

10、性昏迷乳酸中毒感染：反復(fù)發(fā)生的癤、癰，真菌感染（足癬、皮癬、陰道炎等），結(jié)核病，泌尿系感染,25,,慢性并發(fā)癥大血管：引起高血壓、冠心病、中風(fēng)、腎動(dòng)脈硬化、下肢壞疽微血管：微血管病變和微循環(huán)障礙，主要引起腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)和心肌病變神經(jīng)： 周圍神經(jīng)：早期感覺(jué)異常，后期運(yùn)動(dòng)障礙 自主神經(jīng)：胃腸、心血管、泌尿生殖其他：糖尿病足、青光眼等眼病、皮膚瘙癢,26,高糖和高胰島素血癥的危害,27,,胰島素抵抗,高胰島素血癥,高血壓

11、,肥胖,血脂異常,糖耐量異常,胰島素抵抗綜合癥,機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生 低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài),,胰島素抵抗,,28,2型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險(xiǎn)增加,（一）病因遺傳因素多基因、多環(huán)節(jié)基因賦予易感性，并不一定致病環(huán)境因素年齡增長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、體力活動(dòng)不足、現(xiàn)代生活方式、子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激肥胖（特別向心性肥胖）與胰島素抵抗和T2DM發(fā)生密切相關(guān),29,四、2型糖尿病的病因與發(fā)病機(jī)制,2型糖尿病的遺傳傾向,3

12、0,31,2型糖尿病的危險(xiǎn)因素：后天因素是發(fā)病的最主要因素,體重指數(shù)（BMI）,18.5 25 28 32 過(guò)輕 正常 過(guò)重 肥胖 非常

13、 肥胖,32,,,,,,體重指數(shù)=體重（kg）/ 身高（m）2,33,2型糖尿病發(fā)病率與體重指數(shù),胰島素抵抗的臨床誘導(dǎo)方法：輸注脂肪乳,34,每10名糖尿病人 約9人超重 皓石(2011-05-08) 聯(lián)合早報(bào),隨著人們生活方式的改變，進(jìn)食高卡路里食物、辦公久坐、活動(dòng)減少，患肥胖的概率增加。,35,我國(guó)各省市肥胖患病率,不胖也易患糖尿病

14、  我國(guó)2型糖尿病患者平均BMI約25~26 kg/m2。非肥胖人群（BMI＜25 kg/m2）中糖尿病的患病率達(dá)到7.4%。,（二）2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,36,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制和自然病程,37,病因,正常糖耐量,IGT,IFG: IGR,糖尿病,致殘死亡,,血管損害加重,,,,,IGT：糖耐量異常IFG：空腹血糖受損IGR：血糖調(diào)節(jié)受損,,2型糖尿病血糖與胰島素關(guān)系示意圖,38,,,,

15、疾 病 進(jìn) 展,血 糖,胰 島 素,胰島素需要量,胰島素分泌能力,血糖水平,,正常狀態(tài),,,2型糖尿病發(fā)病的三個(gè)階段,39,誘因＋ 糖尿病基因,動(dòng)脈高血壓,HDL,TG,胰島素抵抗,高胰島素血癥,動(dòng)脈粥樣硬化,第一階段 糖耐量 正常,,,腰/臀比,肥胖,脂肪生成,,,胰島素分泌不足,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),糖異生,餐后血糖,,,,,2型糖尿病,胰島素抵抗，Β細(xì)胞代償，糖耐量正常,胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，糖耐量

16、降低,,,微血管病變,大血管病變,第二階段 糖耐量 降低,第三階段,根據(jù)發(fā)病機(jī)制確定糖尿病治療思路：改變影響基因表達(dá)的因素,盡量避免和改善糖尿病發(fā)生的環(huán)境因素：營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、體力活動(dòng)不足、緊張、焦慮、作息失常等現(xiàn)代生活方式、應(yīng)激、肥胖及早糾正環(huán)境因素造成的機(jī)體功能紊亂和病理改變：高血脂、高血壓、高血糖、高胰島素血癥、臨床癥狀,40,五、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),41,臨床癥狀 + 實(shí)驗(yàn)室檢查,糖尿病及其他類型高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn),（WH

17、O糖尿病專家委員會(huì)，1999年）,*2003年11月國(guó)際糖尿病專家委員會(huì)建議修改為5.6~6.9,42,43,2型糖尿病血糖診斷標(biāo)準(zhǔn),空腹血糖?126 mg/dl (?7.0 mmol/L)隨機(jī)血糖?200 mg/dl (?11.1 mmol/L)OGTT 2hpG ?200 mg/dl (?11.1 mmol/L),44,血 糖 參 考 值,空腹血糖（FBG） 110 mg/dl ~<126 mg/dl (6.

18、1~7.0 mM) IFG ?126 mg/dl (?7.0 mmol/L) DMOGTT (2hpG)< 140 mg/dl (7.8 mM) 正常? 140 mg/dl ~<200 mg/dl (7.8~ 11.1 mM) IGT?200 mg/dl (?11.1 mM)

19、 DM,六、2型糖尿病的治療,治療目標(biāo)糾正代謝紊亂，消除癥狀、防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生維持良好健康和學(xué)習(xí)、勞動(dòng)能力提高生活質(zhì)量，延遲壽命 治療原則早期和長(zhǎng)期治療全方位綜合治療個(gè)體化治療,45,,,糖 尿 病 控 制 目 標(biāo)亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組，2005年第4版,46,注：血糖控制指標(biāo)，2002年第3版中要求空腹血漿葡萄糖4.4~6.1mmol/L,除了控制血糖

20、，還要全面控制T2DM的危險(xiǎn)因素，減輕或逆轉(zhuǎn)心血管、胰島和神經(jīng)等組織的病理改變,糖尿病治療的內(nèi)容（5項(xiàng)要點(diǎn)）,糖尿病健康教育醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療體育鍛煉病情監(jiān)測(cè) 藥物治療,47,Ⅰ、糖尿病健康教育,被公認(rèn)為是治療成功的關(guān)鍵之一充分調(diào)動(dòng)患者的主觀能動(dòng)性，積極配合治療，有利于實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)讓病人了解： 糖尿病的基礎(chǔ)知識(shí)、治療控制要求和治療內(nèi)容，藥物使用方法，血糖或尿糖測(cè)定方法。健康生活方式患者、家人、醫(yī)務(wù)人員的配合,48,Ⅱ、醫(yī)

21、學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療,有利于減輕體重，改善糖、脂代謝紊亂和并發(fā)癥，減少降糖藥物劑量,49,計(jì)算需求總熱量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供能比例： 糖（50%~60%）、脂肪（30%）、蛋白質(zhì)（<15%）合理分配 將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為三餐食譜，并根據(jù)習(xí)慣、病情等進(jìn)行調(diào)整隨訪 了解治療效果，調(diào)整飲食方案,飲食控制三部曲,確定每日飲食總熱量確保每日所需營(yíng)養(yǎng)要素的比例（營(yíng)養(yǎng)搭配合理化）：60/25/15法則，營(yíng)養(yǎng)均衡（谷薯類、菜果類、油脂類、肉蛋奶豆類

22、不可缺）合理分配餐飲 三餐熱量比例一般為1/5, 2/5, 2/5,或1/3, 1/3, 1/3,50,專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行，切忌跟風(fēng)偏信體重、體力等為客觀參考,每日所需食物總熱量（千卡/公斤）,51,臨床辨析：經(jīng)常有吃不飽的感覺(jué)怎么辦,放慢吃飯的速度講究吃飯的順序： 先喝清湯，再吃蔬菜 主食葷食慢慢吃,52,如果吃不下呢？,臨床辨析：糖尿病與飲水,糖尿病病人能飲茶嗎？茶葉中有維生素、果

23、酸、氨基酸、微量元素、多酚類等，既具有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，又能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、防止動(dòng)脈硬化科學(xué)飲茶：忌濃茶、睡前飲茶、餐前飲茶、服藥前后飲茶糖尿病病人喝牛奶有什么好處？有大量水分，豐富蛋白質(zhì)、維生素和微量元素，幫助補(bǔ)鈣,53,臨床辨析：糖尿病飲食口訣,先菜后飯，血糖減半先飯后菜，血糖翻番飯前喝湯，苗條健康飯后喝湯，越喝越胖,54,太膚淺了！,合適的鍛煉方法和強(qiáng)度 一般采用有氧運(yùn)動(dòng)，如慢跑、游泳、騎自行車、滑冰、太極拳、氣功、健身

24、操、家務(wù)勞動(dòng)等循序漸進(jìn)，長(zhǎng)期堅(jiān)持 慢性疾病，多因素致病，恢復(fù)緩慢,55,Ⅲ 、體育鍛煉（運(yùn)動(dòng)治療）,體育鍛煉對(duì)2型糖尿病的治療作用,直接消耗葡萄糖，降低血糖消耗脂肪—→降脂、減肥—→改善胰島素 敏感性糾正代謝紊亂，減輕并發(fā)癥改善健康狀況，提高生活質(zhì)量，增強(qiáng)抗病信心,56,監(jiān)測(cè)內(nèi)容：血糖（推薦自我監(jiān)測(cè)）、HbA1C；血脂、心、腎、眼底反映：病情控制情況，相關(guān)代謝紊亂和并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸處理：根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整治療方案

25、結(jié)果：有利于疾病的控制和好轉(zhuǎn),57,Ⅳ 、病情監(jiān)測(cè),口服藥物磺脲類 促胰島素分泌格列奈類 促胰島素分泌雙胍類 促進(jìn)糖利用，胰島素增敏 噻唑烷二酮類 胰島素增敏?葡萄糖苷酶抑制劑 減

26、少糖吸收其它 GLP-1類似物、DPP Ⅳ抑制劑等胰島素,58,Ⅴ 、藥物治療,口服降糖藥的作用部位,59,,60,A. 磺酰脲類,兩個(gè)N間距離“d”與活性增加有關(guān),,,,,?細(xì)胞上有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn) binding site A -SO2NH binding site B -CONH,,,61,第一代 D860 R1 第二代 格列苯脲(優(yōu)降糖

27、) R1&R2第三代 格列美脲 R1&R2,SU具有共同的降血糖作用，但其代謝過(guò)程、吸收分布排泄等均不同。,磺酰脲類的主要藥理效應(yīng),62,胰腺 刺激β細(xì)胞釋放胰島素 前提條件 機(jī)體尚存相當(dāng)數(shù)量（30%以上）有功能的胰島β細(xì)胞,63,一、二代磺酰脲類的主要不良反應(yīng),低血糖反應(yīng) 難以滿意控制血糖水平其它 肝臟損害，

28、消化道不適 增加體重 藥物相互作用,,格列美脲：第三代磺脲類藥物,作用位點(diǎn)不同于格列本脲,64,起效更快，維持時(shí)間更長(zhǎng),致動(dòng)脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類,增加肌肉脂肪細(xì)胞葡萄糖運(yùn)載體GLUT 4 表達(dá)增加肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性,無(wú)心臟副作用,65,,B. 格列奈類：餐時(shí)降糖藥,刺激胰島素早時(shí)相分泌，作用機(jī)制似磺脲類,66,67,胰 島 素 的 生 理 分 泌 模 式,68,Rapid ons

29、etPeak plasma insulin levels in 4 min post dosingMaximum glucose lowering in 30 minShort actingPlasma insulin levels normalized in 60 minPlasma glucose levels returned to baseline within 90 min.,Glipizide: 格列吡嗪Nat

30、eglinide: Starlix,那格列奈與格列吡嗪對(duì)血胰島素和血糖的影響,69,格列奈類作用特點(diǎn),起效快作用時(shí)間短（半衰期短）不易引起繼發(fā)性失效對(duì)KATP通道具有更強(qiáng)的選擇性,,胰島素分泌接近生理特點(diǎn),——中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）,70,中國(guó) 2 型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在降低 HbAlc 方面瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類藥物，與α- 糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、TZDs 相當(dāng),71,,C. 雙胍類

31、：二甲雙胍,1970年美國(guó)大學(xué)糖尿病協(xié)作計(jì)劃組報(bào)告口服降血糖藥促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國(guó)FDA下令禁用雙胍類。經(jīng)過(guò)十幾年的基礎(chǔ)研究，否定了上述觀點(diǎn)，從80年代末起，二甲雙胍臨床上得到廣泛應(yīng)用（美國(guó)1995年）。,二甲雙胍藥理作用特點(diǎn),抑制食欲和腸道葡萄糖吸收——減少來(lái)源抑制肝臟糖異生和糖原分解——減少來(lái)源增加肌肉、脂肪等的糖利用——促進(jìn)消耗增加胰島素敏感性 ——促進(jìn)利用不

32、影響胰島素分泌 ——無(wú)低血糖作用,72,可降低體重而不發(fā)生低血糖，減少微血管和大血管并發(fā)癥危險(xiǎn),73,二甲雙胍適應(yīng)癥,肥胖2型糖尿病患者伴有高胰島素血癥應(yīng)作首選：控制血糖，改善胰島素抵抗并減輕體重使用磺脲類藥物未能達(dá)到良好控制者：可增強(qiáng)降糖效果用胰島素治療者：可減少胰島素用量，并有助于某些不穩(wěn)定型糖尿病患者病情的穩(wěn)定,74,DPP研究：二甲雙胍降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn),安慰劑對(duì)照二甲雙胍生活方式改變,75,UKPDS:二甲

33、雙胍治療超重病人研究,二甲雙胍（格華止）提高2型糖尿病人生存率,76,77,UKPDS：超重病人二甲雙胍研究結(jié)論,78,,D. ?葡萄糖苷酶抑制劑,競(jìng)爭(zhēng)性抑制? 葡萄糖苷酶活性，減慢小腸碳水化合物分解為葡萄糖的速度，減少腸道內(nèi)葡萄糖吸收，降低餐后血糖和血胰島素水平提高胰島素的敏感性，保護(hù)胰腺的功能，預(yù)防并改善并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,國(guó)內(nèi)常用? 葡萄糖苷酶抑制劑,中國(guó)人 2 型糖尿病臨床研究顯示，每天 300mg 阿卡波糖與每天 1500m

34、g 二甲雙胍的降糖療效相當(dāng)。α- 糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs 或胰島素合用,79,常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。從小劑量開(kāi)始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應(yīng)性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)合用α- 糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差,80,81,中國(guó) 2 型糖尿病人群每天服用 300mg 阿卡波糖與 150

35、0mg 二甲雙胍的降糖療效相當(dāng)可與雙胍類、磺脲類、TZDs 或胰島素合用常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。從小劑量開(kāi)始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應(yīng)性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。,82,,E. 噻唑烷二酮類（TZDs）,主要通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖，是胰島素增敏劑主要作用靶點(diǎn)：PPAR?我國(guó)上市的 TZDs 主要有 羅格列酮(PPAR?)

36、 吡格列酮(PPAR?, 微弱PPAR ? ),83,噻唑烷二酮類藥物藥理作用,增加胰島素敏感性, 改善糖耐量，降低血糖、血胰島素減少肝糖生成及轉(zhuǎn)化，抑制糖異生降低血甘油三酯及游離脂肪酸,體重中度增加（尤第一年）水腫中度貧血膀胱癌（吡格列酮）肝功能受損 （曲格列酮）,84,噻唑烷二酮類藥物不良反應(yīng),85,（艾可拓/ 艾汀 /安可妥/ 絳爽 /凱寶維元/ 可成/ 列洛 ……超過(guò)54種,文迪雅,,吡格列酮的市場(chǎng)路,2

37、014.4.8日，因被指控隱瞞糖尿病藥物艾可拓相關(guān)致癌風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)聯(lián)邦法院陪審團(tuán)對(duì)武田制藥和禮來(lái)制藥分別處以60億和30億美元罰款這一藥物一直風(fēng)波不斷——2007年，因?yàn)殡[瞞可能引發(fā)心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)，艾可拓被強(qiáng)制要求在其包裝標(biāo)注黑框警示；2011年，武田及禮來(lái)兩家公司被指控沒(méi)有警告消費(fèi)者吡格列酮會(huì)增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。艾可拓因?yàn)榘螂装╋L(fēng)險(xiǎn)逐漸被包括法國(guó)、德國(guó)等多個(gè)國(guó)家要求退市，在中國(guó)前景也不容樂(lè)觀,86,87,至2011年8月底，國(guó)家藥品不

38、良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到吡格列酮病例報(bào)告573例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)720例次，主要不良反應(yīng)為水腫（以下肢水腫常見(jiàn)）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應(yīng)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為：心衰、嚴(yán)重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見(jiàn)膀胱癌病例報(bào)告,,羅格列酮的市場(chǎng)路,2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一篇薈萃分析報(bào)告文迪雅可能大幅增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)。同期的Record研究中期結(jié)果，雖然羅格列酮組心梗和心源性死亡與對(duì)照沒(méi)有區(qū)別，但心衰明顯增加。2010年起

39、，羅格列酮的心血管風(fēng)險(xiǎn)爭(zhēng)議引起重視，歐洲最早做出反應(yīng)，歐洲藥品管理局（EMA）9月23日在全歐洲范圍內(nèi)禁止羅格列酮。從2010年起，F(xiàn)DA開(kāi)始對(duì)處方羅格列酮的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行特殊資格認(rèn)證。通過(guò)認(rèn)證的藥商才能銷售，只有既往一直服用羅格列酮的患者和不適合使用其他降糖藥物的新患者能繼續(xù)接受羅格列酮治療。,88,Record研究最終結(jié)果于2009年發(fā)表，這項(xiàng)大型、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究認(rèn)為，羅格列酮并不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。同年新英格蘭期刊發(fā)表的VA

40、DT大型隨機(jī)對(duì)照研究也顯示羅格列酮的安全性。2012年新英格蘭期刊發(fā)表的TODAY研究證實(shí)，羅格列酮對(duì)年青糖尿病患者血糖的控制優(yōu)于二甲雙胍2013年，新英格蘭期刊再次刊文，認(rèn)為羅格列酮對(duì)于心血管來(lái)說(shuō)是安全的。2013.11.25，F(xiàn)DA根據(jù)最新研究成果，解除羅格列酮及其復(fù)方糖尿病藥物的使用及處方限制。但生產(chǎn)廠商需要告知醫(yī)生目前對(duì)該藥物心血管風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。,89,研究表明，臨床上羅格列酮單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發(fā)生率

41、與安慰劑接近；羅格列酮與胰島素合用時(shí)，充血性心衰發(fā)生率升高到1%~3%。水腫 羅格列酮單用或與其他口服降糖藥合用時(shí)，有3%~5%患者發(fā)生輕到中度周圍性水腫，與胰島素合用時(shí)發(fā)生率則達(dá)15%。PPARγ受體使依賴醛固酮的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)通道激活，水鈉重吸收增加，導(dǎo)致水鈉潴留。,90,91,,F. GLP-1 受體激動(dòng)劑,以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量目前國(guó)內(nèi)上市的 GLP

42、-1 受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射GLP-1 受體激動(dòng)劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善甘油三酯、血壓和體重的作用,艾塞那肽臨床作用特點(diǎn),持續(xù)控制HbA1c降低體重，改善TG和血壓低血糖風(fēng)險(xiǎn)低對(duì)心血管長(zhǎng)期作用需更多臨床觀察主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動(dòng)、頭暈、頭痛、消化不良等,92,93,GLP-1 受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，GLP-1 受體激動(dòng)劑在一

43、種口服降糖藥（二甲雙胍、磺脲類）治療失效后加用時(shí)療效優(yōu)于活性對(duì)照藥物,94,,G. DPP-4抑制劑,通過(guò)抑制 DPP-4 而減少 GLP-1 在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性 GLP-1 的水平升高，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌目前在國(guó)內(nèi)上市的 DPP-4 抑制劑有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀,95,DPP-4 抑制劑作用小結(jié),抑制 DPP-4 而減少 GLP-1 在體內(nèi)失活葡萄糖濃度依賴的方

44、式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c不延緩胃排空不降低體重,96,,H. 胰島素,97,糖尿病人的胰島素分泌示意圖,正常人2型糖尿病人1型糖尿病人,胰島素的臨床適應(yīng)癥,T1DMDKA、高血糖高滲狀態(tài)和乳酸性酸中毒伴高血糖各種嚴(yán)重的糖尿病急性或慢性并發(fā)癥手術(shù)、妊娠和分娩T2DM 表現(xiàn)β細(xì)胞功能明顯減退者某些特殊類型糖尿病,98,胰島素的使用原則,在綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量、用法個(gè)體化

45、 血糖水平、β細(xì)胞功能、胰島素抵抗程度、飲食運(yùn)動(dòng)狀況等從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量,99,100,101,胰島素泵有利于胰島素控制和血糖水平控制，但胰島素不能糾正T2DM的發(fā)病原因，過(guò)量使用還會(huì)帶來(lái)多種副作用，尤其大血管并發(fā)癥,102,截肢,中風(fēng),心臟病發(fā)作,腎衰竭,高血糖導(dǎo)致死亡,↓67.8%,↓52.7%,↓51.4%,↓28.3%,↓64.4%,N Eng J Med Apr 17 2014, 370(16):

46、 1514-1523,1990~2010年美國(guó)成年糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率,1990 1995 2000 2005 2010,每萬(wàn)人糖尿病患者的發(fā)生率,103,格列本脲二甲雙胍羅格列酮,HbA1c(%),傳統(tǒng)治療 胰島素 氯磺丙脲 格列本脲 二甲雙胍,2006,104,Interna