抗糖尿病藥

1、胰島素及口服降糖藥Insulin and oral hypoglycemic drugs,糖尿病—臨床,1型：胰島素依賴型糖尿病 Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM 自身免疫致β細胞破壞，Ins分泌缺乏2型：非胰島素依賴型糖尿病 Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDMβ細胞功能低下、胰島素抵抗（95％）,糖尿病—分型

2、,常用藥物,（一）胰島素 Insulin 正規(guī)胰島素、低精蛋白鋅胰島素 精蛋白鋅胰島素、單組分胰島素,1.磺酰脲類2.雙胍類3.胰島素增敏劑4.?-糖苷酶抑制劑5.其他：血糖調(diào)節(jié)劑,（二）口服降糖藥,,第一節(jié) 胰島素 Insulin,胰島素,Frederick Banting,John McLeod,Charles Best,James Collip,1923年諾貝

3、爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎獲得者,1921年加拿大醫(yī)生班丁分離出了胰島素,英國化學(xué)家桑格，確定了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，1958年諾貝爾化學(xué)獎,,1965年 9 月，中國科學(xué)家首次成功合成牛胰島素。1982年美國運用DNA重組技術(shù)以大腸桿菌為母本，生物合成了人胰島素。,人胰島素多肽鏈結(jié)構(gòu),胰島素,豬胰島素多肽鏈結(jié)構(gòu),,血糖的來源與去路,來源,去路,食物糖,,吸收,糖異生,非糖物質(zhì),,分解,肝糖原,,CO2＋H2O,肝（肌）糖原,其它糖,脂肪酸、氨基

4、酸,,,,,氧化、分解,合成,磷酸戊糖途徑,合成代謝,餐前高于6.1mmol/L，餐后2h高于7.0mmol/L,血糖3.9-6.1mol?L-1,胰島素 Insulin,藥理作用1.對代謝的影響 糖代謝： 降低血糖 脂肪代謝：促進合成,抑制分解 蛋白質(zhì)代謝：促進合成 鉀離子轉(zhuǎn)運：激活Na+-K+-ATP酶2.促生長作用,1、糖尿病： ① 1型糖尿?。ㄖ匦?、幼年型糖尿病 ） ② 2型經(jīng)飲食加服

5、降血糖藥未能控制者 ③ 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、 妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病 ④ 糖尿病酮癥酸中毒及非酮癥高滲性昏迷,胰島素 Insulin,臨床用途,2、細胞內(nèi)缺鉀者： 采用極化液可促使鉀內(nèi)流。3、增加胃納： 飯前皮下注射胰島素4u，增強體質(zhì)。 4、治療精神分裂癥：,胰島素 Insulin,臨床用途,1.低血糖癥： 防治：進食、喝糖水、注射50%葡萄糖2.過敏反應(yīng)3.

6、胰島素抵抗（耐受性） 急性耐受：處理誘因，加大胰島素劑量 慢性耐受：換用其它種屬高純度胰島素4.注射部位脂肪萎縮,胰島素 Insulin,不良反應(yīng),,胰島素制劑及其作用時間,外掛式胰島素泵：Insulin pumps - external,,二、口服降血糖藥,1.磺酰脲類2.雙胍類3.?-糖苷酶抑制劑4.胰島素增敏劑5.餐時血糖調(diào)節(jié)劑,,（一）磺酰脲類 sulfonylureas,,,,R1,R2,甲苯磺丁脲 (

7、tolbutamide)氯磺丙（chlorpropamide),格列本脲（glibenclamide)格列吡嗪 (glipizide）格列波脲 (glibormuride）,第一代:,第二代:,第三代:,格列齊特 (gliclazide)格列波脲 (glibormuride）,（一）磺酰脲類,藥理作用1. 降血糖作用： 降低正常人血糖，對胰島功能尚存的 糖尿病人有效機制： 促進胰島素釋放,（一）磺酰脲

8、類,作用原理1. 刺激胰島細胞釋放胰島素2. 增強胰島素的作用3. 抑制胰高血糖素釋放,（一）磺酰脲類,2.抗利尿作用：促進抗利尿激素分泌和增強作用，氯磺丙脲，用于尿崩癥3.對凝血功能的影響：減弱血小板粘附力，降低微血管對血管活性胺類的敏感性，格列齊特,（一）磺酰脲類,臨床應(yīng)用： 糖尿病 單用于飲食控制無效的輕、中度2型糖尿病患者 尿崩癥:氯磺丙脲 不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、持久低血糖,（一）磺酰脲類

9、,（二）雙胍類 biguanides,二甲雙胍（甲福明）、苯乙雙胍（苯乙福明）,能明顯降低糖尿病患者血糖水平，對正常人血糖無影響,藥理作用,臨床應(yīng)用,（二）雙胍類 biguanides,不良反應(yīng) 乳酸性酸血癥用藥期間經(jīng)常檢查空腹血糖、尿糖及尿酮體,葡萄糖,（三）?-葡萄糖苷酶抑制劑,競爭性抑制小腸中?-葡萄糖苷酶,用于輕、中度2型糖尿病,阿卡波糖 (拜糖平 ),常用藥阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）

10、米格列醇（miglitol）,（三）?-葡萄糖苷酶抑制劑,胃腸道癥狀單獨使用不會引起低血糖。與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖， 只能用葡萄糖口服或靜脈注射， 口服其它糖類或淀粉無效。,（三）?-葡萄糖苷酶抑制劑,不良反應(yīng),（四）胰島素增敏劑,常用藥物包括： 羅格列酮(rosiglitazone)已獲準上市 吡格列酮(pioglitazone)已獲準上市 曲格列酮（roglitazone)； Ciglita

11、zone 和 Englitazone,（四）胰島素增敏劑,1．改善胰島素抵抗明顯降低患者空腹血糖、餐后血糖、游離脂肪酸水平2．糾正脂質(zhì)代謝紊亂降低游離脂肪酸、甘油三酯水平增加HDL-C和LDL對氧化修飾的抵抗力,（四）胰島素增敏劑,藥理作用,3．改善高血壓：降低患者收縮壓、平均血壓、舒張壓，在體外還具有血管舒張活性。4．防治血管并發(fā)癥① 抗動脈粥樣硬化② 減輕腎小球病變,（四）胰島素增敏劑,藥理作用,（四）胰島素增敏劑,

12、作用機制,① 增加脂肪細胞總量，提高Ins的敏感性② 增強胰島素信號傳遞③ 降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子 α的表達；,（四）胰島素增敏劑,作用機制,④ 改善胰島β細胞功能；,⑤ 增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。激活糖酵解關(guān)鍵酶、抑制磷酸果糖激酶，使肝糖元合成減少，分解增強。,1. 胰島素抵抗的病人和Ⅱ型糖尿病。2.口服常規(guī)降糖藥無效而改用胰島 素仍控制欠佳的患者。3.甲福明控制不佳者可加用羅格列 酮

13、或吡格列酮。,（四）胰島素增敏劑,臨床用途,嗜睡、水腫、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀及上呼吸道感染等。曲格列酮具有明顯的肝毒性。羅格列酮和吡格列酮目前尚未發(fā)現(xiàn)具肝毒性任何證據(jù)。,（四）胰島素增敏劑,不良反應(yīng),瑞格列奈（repaglinide）,為“第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥”模仿胰島素生理性分泌而促胰島素分泌 用于2型糖尿病,（五）餐時血糖調(diào)節(jié)劑,ATP敏感性K+通道關(guān)閉,抑制K+從β細胞外流,細胞膜去極化,開放電壓依賴的Ca2