染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 2 級(jí)博士學(xué)位論文染色體6 q 2 5 ．1 區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究A s s o c i a t i o n s t u d y o f g e n e t i cv a r i a n t s a t6 q 2 5 ．1a n d s u s c e p t i b i l i t yo f b r e a s t c a n c e r課題來(lái)源： 國(guó)家自然科學(xué)基金( 8 1 0 7 1

2、7 1 5 ；8 1 1 0 2 1 7 9 )專 業(yè) 名 稱 腫瘤學(xué)學(xué)位申請(qǐng)人 汪嫫如指 導(dǎo) 教 師 管曉翔教授答辯委員會(huì)主席 沈洪兵教授答辯委員會(huì)成員 沈洪兵教授論文評(píng)閱人陳龍邦教授周國(guó)華教授李朝軍教授楊 斌教授2 0 1 5 年3 月2 0 日 廣州摘要例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究成為疾病易感性位點(diǎn)的主要研究就方法，但由于樣本量及分型技術(shù)的限制，發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)與疾病關(guān)聯(lián)效應(yīng)較弱，結(jié)果在不同研究人群中存在差異，真正與疾病建立關(guān)聯(lián)的遺傳變異位點(diǎn)較少。近年

3、來(lái)，隨著人類基因組計(jì)劃的完成及不斷完善，以及基因分型技術(shù)的迅速發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)研究( G e n o m e ．w i d ea s s o c i a t i o ns t u d y , G W A S ) 作為一種強(qiáng)有力的用于篩選易感位點(diǎn)的研究方法，逐步應(yīng)用于多種人類復(fù)雜性疾病遺傳變異的研究，并且先后在基因組中發(fā)現(xiàn)多個(gè)與乳腺癌易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。目前為止，G W A S 已經(jīng)在l p l l ．2 、5 p 1 2

4、、6 q 2 5 、8 q 2 4 、1 0 q 2 6 等區(qū)域發(fā)現(xiàn)了眾多與乳腺癌的易感性相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)，從遺傳學(xué)角度解釋以及完善了乳腺癌的發(fā)病原因。在這些位點(diǎn)中，r s 2 0 4 6 2 1 0 位于染色體6 q 2 5 ．1 區(qū)域的C C D C l 7 0 基因與雌激素受體1 ( E S R l ) 之間，在首個(gè)基于中國(guó)人群的G W A S 研究中被報(bào)道與乳腺癌易感性相關(guān)。接著，在另外一項(xiàng)G W A S 研究中，位于C C

5、 D C l 7 0 基因內(nèi)含子區(qū)域的r s 3 7 5 7 3 1 8 和位于E S R l 基因的r s 9 3 8 3 9 5 1 也發(fā)現(xiàn)與乳腺癌易感性相關(guān)。至今，已有數(shù)個(gè)研究證實(shí)此區(qū)域的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病相關(guān)，尤其是r s 2 0 4 6 2 1 0 位點(diǎn)作用己被眾多研究反復(fù)證實(shí)。在一項(xiàng)前期的研究中，我們針對(duì)6 q 2 5 ．1 區(qū)域4 1 k b 的區(qū)域進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)四個(gè)位點(diǎn)r s l 0 3 8 3 0 4 ，

6、r s 6 9 2 9 1 3 7 ，r s 2 0 4 6 2 1 0 a n d r s l 0 4 8 4 9 1 9 與乳腺癌易感性相關(guān)。但是這些位點(diǎn)位于E S R l 基因上游區(qū)域，仍不能很好的解釋該區(qū)域與乳腺癌發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制。因此，尋找該區(qū)域具有生物學(xué)功能的致病位點(diǎn)，對(duì)闡明乳腺癌遺傳易感性機(jī)制具有重要意義。E 娘J 基因編碼雌激素受體0 【，因其與乳腺癌發(fā)病、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后多方面機(jī)制的密切關(guān)系，被認(rèn)為是染色體6 q 2 5 ．

7、1 區(qū)域候選的致病基因。雌激素受體直接作用于D N A 上的雌激素受體結(jié)合原件，或與相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因結(jié)合共同作于與染色質(zhì)。E S R l 基因上的多態(tài)位點(diǎn)，也在多個(gè)基于候選基因策略的關(guān)聯(lián)中報(bào)道與乳腺癌發(fā)病相關(guān)。多項(xiàng)研究試圖闡述染色體6 q 2 5 ．1 區(qū)域的生物學(xué)機(jī)制。C a i 等人在將含有r s 2 0 4 6 2 1 0 的3 6 k b 區(qū)域分為四段，分別進(jìn)行熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)，發(fā)現(xiàn)r s 6 9 1 3 5 7 8 可能是潛在