生物藥劑學和藥物動力學重點總結(jié)

1、1.生物藥劑學 生物藥劑學（biopharmaceutics，biopharmacy）——研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學。生物藥劑學的研究內(nèi)容 生物藥劑學的研究內(nèi)容：1、研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運的關(guān)系：溶解度、分配系數(shù)-----滲透速率。粒徑、晶型、晶癖----溶出、釋放。穩(wěn)定----代謝。2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程影響3、根據(jù)機體

2、的生 理功能設(shè)計緩控釋制劑4研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)。5、研究新的給藥途徑與給藥方法6、研 究中藥制劑的溶出度和生物利用度7、研究生物藥劑學的研究方法. 目的 目的：正確評價藥劑質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨 床合理用藥提供科學依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳治療作用。 2．生物藥劑學的劑型因素和生物因素 生物藥劑學的劑型因素和生物因素.1 .1劑型因素 劑型因素：化學性質(zhì)、物理性質(zhì)、劑型及服法、輔

3、料、藥物配伍、工藝條件等。2生物因素 生物因素：種族 差異、性別差異、年齡差異、生理和病理差異、遺傳因素等。3. 3.口服藥物消化道吸收的因素 口服藥物消化道吸收的因素 一物化 一物化1、解離度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性二劑型 二劑型：固體制劑的崩解與溶出、劑型對藥物吸收的影響、制劑處方對藥物吸收的影響、制備工藝對藥物吸收的影響。三生理性因素 三生理性因素胃腸液的成分與性質(zhì)、胃排空和胃空速率、腸內(nèi)運行、食物

4、的影響、胃腸道代謝作用的影響 4.影響體內(nèi)藥物分布的主要因素 影響體內(nèi)藥物分布的主要因素:體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力、藥物的的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力、 藥物與組織的親和力、藥物相互作用對分制的影響。 5.影響藥物代謝的因素 影響藥物代謝的因素給藥途徑對藥物代謝的影響、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響、藥物光學異構(gòu)性對藥物代謝的影響、、酶抑制和 誘導對藥物代謝的影響、生理因素對藥物代謝的影響。4藥物的體內(nèi)過程：

5、吸收、分布、代謝、排泄。吸收（Absorption）：藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。分布（Distribution）：藥物進入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程。代謝（Motabolism）:藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作 用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。排泄（Excretion）：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。轉(zhuǎn)運（transport）：藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng) 稱為轉(zhuǎn)運。處置（disposition）

6、：分布、代謝和排泄過程稱為處置。消除（elimination）：代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為消除。 5片劑口服后的體內(nèi)過程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。 7生物膜的結(jié)構(gòu) 生物膜的結(jié)構(gòu)：三個模型。細胞膜經(jīng)典模型(lipid bilayer)，生物膜液態(tài)鑲嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格鑲嵌模型：細胞膜的組成：①、膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂②少量糖③蛋白質(zhì)。生物膜性質(zhì)：膜的流動性；膜結(jié)構(gòu)的不對稱性

7、；膜結(jié)構(gòu)的半透性。 8膜轉(zhuǎn)運途徑 膜轉(zhuǎn)運途徑。細胞通道轉(zhuǎn)運：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過細胞而被吸收的過程。是小分子水溶性的藥物轉(zhuǎn)運吸收的通道。細胞旁路通道轉(zhuǎn)運：是指一些小分子物質(zhì)通過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的 通道。 9藥物通過生物膜的幾種轉(zhuǎn)運機制及特點： 藥物通過生物膜的幾種轉(zhuǎn)運機制及特點：(一)、被動轉(zhuǎn)運(passive transport)是指藥物的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度

8、擴散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。①.單純擴散(passive diffusion) 又稱脂溶擴散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過生物膜.絕大多數(shù)有機弱酸或有機弱 絕大多數(shù)有機弱酸或有機弱堿藥物在消化道內(nèi)吸收 堿藥物在消化道內(nèi)吸收.1）藥物的油/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的 溶解愈大，就愈容易擴散。（2）大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式屬于單純擴 散。（3）符合一級速率過程②、膜孔擴散(memberane pore transport)

9、 又稱濾過，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥 物，可通過細胞膜的親水膜孔擴散。藥物的腎排泄和藥物進入肝的過程服從該機制 藥物的腎排泄和藥物進入肝的過程服從該機制.特點：1)膜孔擴散的藥物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜兩側(cè)的滲透壓差、濃度差和電位差而擴散。被動轉(zhuǎn)運的特點：(1)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(2)不需要載體，膜對藥物無 特殊選擇性(3)不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關(guān)，不受細胞代謝抑制劑的影響

10、(4)不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。 （二）載體媒介轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport) 借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程1促進擴散(facilitated diffusion又稱易化擴散，是指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴散，且不消耗能量。特點：1) 促進擴散的藥物：氨基酸、 D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類藥物。2) 吸收位置：小腸上皮細胞、脂肪細胞、腦-血

11、脊液屏障血液側(cè)的細胞膜中。單純擴散與促進擴散的 比較2主動轉(zhuǎn)運(active transport) 指借助載體或酶促進系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運，又稱逆流轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運的藥 物：K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型。部位：藥物的主動轉(zhuǎn)運主要在神經(jīng)元、 腎小管及肝細胞中進行。特點：(1)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(2)需要消耗機體能量(3)需要載體參與(4)速率及轉(zhuǎn)運量與載體量及其活

12、性有關(guān)(5)存在競 爭性抑制作用(6)受代謝抑制劑影響(7)有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。(三)、膜動轉(zhuǎn)運(membrane mobile transport) 指通過細胞膜的主動變形 將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體 。吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物。 膜轉(zhuǎn)運特點： (1)不需要載體；(2)需要能量；(3)有部位特異性 10 pH-分配假說 分配假說：藥

13、物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。Henderson-Hasselbalch方程： 弱酸性： 弱酸性：pKa-pH=lg(Cu/Ci)。弱堿性： 。弱堿性：pKa-pH=lg(Ci/Cu) Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥 物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)：1當酸性藥物的pka值大于消化道體液pH值時（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度Cu占有

14、 較大比例。2當堿性藥物pka值大于體液pH值時（通常是弱堿性藥物在小腸中），則解離型藥物濃度Ci所占比例較高。藥物在腸內(nèi)的吸收不 藥物在腸內(nèi)的吸收不符合 符合pH分配假說，一般較高原因： 分配假說，一般較高原因：吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右；分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化；有膜孔途徑；小腸吸收表 面積大11影響口服藥物吸收的因素 影響口服藥物吸收的因素 1)生理因素 生理因素：①、消化系統(tǒng)因素：（一）胃腸液成分與性質(zhì)：不同部

15、位的胃腸液有不同的pH值；酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶；膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物溶解度；糖蛋白：可吸附藥物或阻滯藥物的吸收；不流動水層（stagnant layer）：400nm；溶媒牽引效應(yīng)（solvent drag effect）：促進作用 （二）胃排空和胃空速率：胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的 過程胃空速率：胃內(nèi)容物排出的速度。一級速率過程，與胃內(nèi)容物體積呈正比.服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥

16、等 使胃空速率都可下降。（三）藥物在腸內(nèi)運行：分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用；蠕動：推進胃內(nèi)容物；粘膜與絨毛的運 動：粘膜肌層收縮，更有利于吸收。 （四）食物的影響： 改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量；胃內(nèi)黏度增加，吸收水分，影響崩 解和吸收速度；高脂肪食物增加難溶性藥物吸收，如灰黃霉素。高蛋白食物影響以主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物，如左旋多巴。 合并用藥。 （五）藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶 ②、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸

17、血流速度、肝首過效應(yīng)、淋巴循環(huán)③、疾病因素：胃酸缺28 28血腦屏障 血腦屏障：腦組織對外來物質(zhì)有選擇地攝取的能力成為血腦屏障。包括：血液-腦組織屏障；血液-腦脊液屏障；腦脊液-腦屏障。29決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么 決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么？影是組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物的速度快。

18、30 30表觀分布容積（ 表觀分布容積（V）：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。V的大小說明什么？ 1.V＜血漿容量，說明該藥物血漿蛋白結(jié)合 率高，主要分布在血液中；2.V=體液總量，說明該藥物在體液分布均勻3.V＞體液總量，說明該藥物多被機體的器官、組織所攝取. 表觀 表觀分布容積的意義 分布容積的意義①Vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運和分布到體內(nèi)各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。②Vd＝D/C反映藥物劑量與血 藥濃度的關(guān)

19、系，利用此公式，若測得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求得藥物在體內(nèi)的總量。對指導臨床用藥具有重要意義。 31 藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對表觀分布容積和藥物消除的影響 藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對表觀分布容積和藥物消除的影響：當藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時，其表觀分布容積小于它們的真實分布容積；而當藥物主要與血管外的組織結(jié)合時，其表觀分布容積大于它們的真實分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥，體內(nèi)消除較慢。藥物 藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義

20、蛋白結(jié)合率的臨床意義藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長作用時間，并有減毒和保護機體的作用。藥物與血漿蛋 白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。藥 物與蛋白結(jié)合 物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素外，還與動物種差、性別差異、生理和病 理狀態(tài)差異.人血漿中主要有三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)白蛋

21、白、α 人血漿中主要有三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白 酸性糖蛋白、脂蛋白.32 物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運 物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小..分子量大于 大于 5000 的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運 的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運；分子量 5000 以下的藥 物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運.不同乳劑給藥的淋巴濃度以 W/O/W 型＞W(wǎng)/O 型＞O/W 型為序.口服或直腸給藥大部分接進入血液，2% 進入淋巴

22、液…大分子物質(zhì)通過腸管時，以淋巴轉(zhuǎn)運為主 33為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障 為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障？答 ？答：在血漿pH7.4時，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來說，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運。如水楊酸和奎寧在血漿pH7.4時，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過系 數(shù)分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-1前體藥物： 前

23、體藥物：將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，該惰性物質(zhì)為前體藥物，它在體內(nèi)經(jīng)化學反應(yīng)或酶反應(yīng)后，能夠回復到原來的母體藥物， 再發(fā)揮治療作用。酶抑制作用 酶抑制作用：某些藥物重復應(yīng)用或與其他藥物合并應(yīng)用時，可抑制酶降解而導致代謝減慢的現(xiàn)象。酶誘導作用 酶誘導作用：藥物可 促進酶的合成導致藥物代謝被促進的現(xiàn)象。 藥物代謝 藥物代謝：藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應(yīng)，導致藥物化學結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變。 首過效應(yīng) 首過

24、效應(yīng)：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循化的原形藥物量減少的現(xiàn)象。 第一相反應(yīng) 第一相反應(yīng)：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團；第二相反應(yīng) 第二相反應(yīng)：即結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或第一相反 應(yīng)的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團與機體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。 影響藥物代謝的因素 影響藥物代謝的因素。①、給藥途徑對藥物代謝的影響②、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響③、藥物的光學異構(gòu)特性對藥

25、物代謝的影響 。①、給藥途徑對藥物代謝的影響②、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響③、藥物的光學異構(gòu)特性對藥物代謝的影響④、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響⑤、生理因素對藥物代謝的影響 ④、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響⑤、生理因素對藥物代謝的影響 生理因素 生理因素答：影響藥物代謝的生理性因素主要包括年齡、性別、種族、疾病等等。1 兒童和老年人對藥物的代謝能力常常明顯低于成年 人，特別是胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏，多數(shù)情況

26、下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。藥物在老年人體內(nèi)的代謝表現(xiàn)為 速度減慢，半衰期延長，耐受性減弱。2 性別對藥物代謝亦有影響，大鼠體內(nèi)的肝微粒體藥物代謝酶的活性有性別的差異；大鼠體內(nèi)的葡 萄糖醛酸結(jié)合，乙?；⑺夥磻?yīng)等也發(fā)現(xiàn)有性別的差異。3 已知人群中藥物代謝的個體差異性是非常明顯的，主要原因有遺傳學差異合 肥遺傳學差異。遺傳學差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的。而非遺傳學差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時間周期節(jié) 律、體溫

27、、營養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素等引起的。 藥物代謝可在 藥物代謝可在肝臟、腸胃道、血漿、腎、皮膚、鼻粘膜、腦和其他組織進行。肝臟是代謝的主要器官 肝臟是代謝的主要器官。藥酶主要存在于 藥酶主要存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微 粒體、細胞液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。藥酶中最重要的酶 藥酶中最重要的酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導藥物及其制劑設(shè)計 如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導藥物及其制劑設(shè)計答：（1）通過改變藥物的結(jié)

28、構(gòu)制成前體藥物，增加藥物吸收過程的穩(wěn)定性或改變藥物 在體內(nèi)的分布，可以將難以吸收的水溶性藥物制成親脂性的前體藥物，增加藥物的吸收，利用機體內(nèi)靶部位特定酶的作用，將前體藥物代 謝成母體藥物起靶向作用。如氨芐西林制成前體藥物酞氨西林，增加其在胃液中穩(wěn)定性，進入腸道后受腸道非特異性酯酶的水解，轉(zhuǎn)化為 氨芐西林而吸收。多巴胺制成前體藥物左旋多巴，易被轉(zhuǎn)運到腦后，被腦內(nèi)脫羧酶脫去羧基轉(zhuǎn)變成多巴胺而發(fā)揮作用。 （2）消化道重的代 謝酶較易被飽和，可

29、通過增大給藥量或利用某種制劑技術(shù)，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。 根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計利用一個藥物對藥酶產(chǎn)生抑制，從而來減少或延緩另一個藥物的代謝，到達提高療效或延長作用時間的目 的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。 （3）對于許多在肝 中有首過效應(yīng)而失效的藥物，為避免肝中藥酶對藥物的代謝，可考慮改變劑型，以增加這類藥物的適

30、用范圍。如硝酸甘油舌下片。 藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學在藥物制劑中的作用 藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學在藥物制劑中的作用答：（1）根據(jù)藥物代謝制定給藥途徑，如普萘洛爾，靜脈注射療效不及口服給藥， 普萘洛爾經(jīng)口服在體內(nèi)代謝成 4-羥基普萘洛爾和萘氧乳酸，而前者才有藥理作用。 （2）根據(jù)藥物代謝制定給藥劑量，代謝能力取決于藥 物代謝酶的活力和數(shù)量，會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象和中毒反應(yīng)，如阿司匹林和水楊酰甘氨酸；同時也可通過劑型而減緩代謝而提高吸收，如

31、水楊酰 胺顆粒劑有一個逐漸溶解、被吸收的過程，不易出現(xiàn)與硫酸結(jié)合反應(yīng)飽和而使尿中排泄量增加， （3）利用酶抑制和誘導作用設(shè)計出新的劑 型，如左旋多巴等。因此掌握藥物的代謝規(guī)律，對于設(shè)計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對制劑處方的設(shè)計、工藝改革和指 導臨床應(yīng)用都有重要意義。 為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長微粒在血液中循環(huán)時間？ 為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長微粒在血液中循環(huán)時間？1常規(guī)設(shè)計的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就

32、被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬 細胞吞噬，因此半衰期很短。2通過改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細胞對微粒的識別過程。目前最常用 的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過一定的化學反應(yīng)，將非離子型聚合物以共價鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性 和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識別，從而達到長循環(huán)的目影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素有哪 影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素有哪些？ 些？答：