基于三種不同方法對(duì)肽類藥物的QSAR研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR)研究的目的是通過采用化學(xué)結(jié)合數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)的方法在分子結(jié)構(gòu)特征與其生物活性之間建立數(shù)學(xué)模型。多肽序列是由氨基酸構(gòu)成，氨基酸對(duì)肽的生物學(xué)功能和空間結(jié)構(gòu)起決定性作用。因此多肽的QSAR研究是基于對(duì)氨基酸在分子水平上的分析。
　　本文主要采用氨基酸描述子、比較分子力場(chǎng)分析法(Comparative Molecular F

2、ield Analysis, CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis, CoMSIA)及異位體比較分子力場(chǎng)分析法(Topomer Comparative Molecular Field Analysis, Topomer CoMFA)對(duì)不同多肽藥物進(jìn)行QSAR建模并對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行全面研究分析。對(duì)多肽的結(jié)構(gòu)參數(shù)采用多元線性回歸(Multi

3、ple Linear Regression)和偏最小二乘法(Partial Least Squares)技術(shù)建立模型。本論文研究內(nèi)容如下：
　　第一部分是以20種天然氨基酸的空間結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，采用相關(guān)軟件計(jì)算出氨基酸的三種三維結(jié)構(gòu)指數(shù)：Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子。通過對(duì)這三種描述子進(jìn)行主成分分析后建立出一套新型的氨基酸描述子，即SVGMW。采用描述子SVGMW對(duì)血管緊張

4、素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、苦味二肽和后葉催產(chǎn)素三種多肽藥物分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，利用MLR方法構(gòu)建QSAR模型，并采用內(nèi)外部兩種檢驗(yàn)方法對(duì)模型的穩(wěn)定性與預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證，取得了較為成功的結(jié)果。說明 SVGMW幾乎涵蓋了Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子的全部信息。因此，描述子SVGMW對(duì)多肽的QSAR研究有一定的指導(dǎo)作用。
　　第二部分是以20種天然氨基酸的空間結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，采用相關(guān)軟件計(jì)算

5、出氨基酸的三種三維結(jié)構(gòu)指數(shù)：幾何描述符、特征值信息和分子幾何反比度信息，通過主成分分析后建立出一組新型的氨基酸描述子，即描述子SVGER。用SVGER分別對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、苦味二肽和后葉催產(chǎn)素三種多肽藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，采用PLS方法建立QSAR模型，取得較為滿意的結(jié)果。結(jié)果表明，氨基酸描述子SVGER能夠很好的表征多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息，所建立的模型也具有較好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。
　　第三部分主要是采用CoMFA和CoMSIA

6、方法對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、后葉催產(chǎn)素和苦味二肽進(jìn)行QSAR建模分析。通過PLS建立的模型均具有較好的預(yù)測(cè)能力。此外，等勢(shì)圖分析結(jié)果表明：多肽藥物中的氨基酸體積大小、正負(fù)電性以及氫鍵作用對(duì)藥物活性都有一定的影響，可以為多肽藥物的設(shè)計(jì)提供一定的理論依據(jù)。
　　第四部分利用基于R基團(tuán)的Topomer CoMFA方法分別對(duì)苦味二肽、后葉催產(chǎn)素和緩激肽增效劑進(jìn)行QSAR相關(guān)分析研究，并得到最優(yōu)模型的擬合系數(shù)以及系列復(fù)相關(guān)系數(shù)，建立的QS