慢乙肝患者核苷類似物抗病毒藥物停藥后療效持久性及影響因素研究.pdf

1、研究目的：
　　自2000年以來(lái)有關(guān)國(guó)家和地區(qū)根據(jù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、新藥的上市和參考全球最新循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，分別制訂了慢性乙型肝炎防治指南或共識(shí)，并不斷更新。我國(guó)2010年更新的慢性乙型肝炎防治指南指出慢性乙型肝炎的治療需要最大限度地長(zhǎng)期抑制乙型肝炎病毒(HBV)，其抗病毒治療長(zhǎng)期性是由HBV和疾病的特點(diǎn)所決定，患者隨意停藥可帶來(lái)較為嚴(yán)重的臨床后果。但是強(qiáng)調(diào)不能自行停藥和長(zhǎng)期治療，并不意味著患者沒(méi)有停藥的機(jī)會(huì)，停藥是患者的治療需求。有調(diào)

2、查顯示:愿意接受長(zhǎng)時(shí)間抗病毒治療的患者比例低、長(zhǎng)期治療的經(jīng)濟(jì)壓力大、依從性差?？笻BV治療屬病因治療，應(yīng)該存在有限療程的特點(diǎn)和停藥的可能性，故美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)和亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)以及我國(guó)的肝病專家分別對(duì)核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的療程進(jìn)行了規(guī)定。國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南雖然對(duì)核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎提出了治療終點(diǎn)、規(guī)定了停藥標(biāo)準(zhǔn)，如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的基本停藥原則是

3、實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且必須繼續(xù)鞏固治療，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)現(xiàn)HBsAg消失或達(dá)到一定的治療時(shí)間，這為臨床實(shí)踐提供了參考;但針對(duì)國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南規(guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足。同時(shí)，我們?cè)谂R床工作中也還發(fā)現(xiàn)部分接受核苷（酸）類似物治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的雅培(Abbott)公司生產(chǎn)HBV血清標(biāo)志物（HBVM）定量檢測(cè)方法，HBeAg已消失（甚至HBsAg消失），

4、而抗-HBe遲遲不能出現(xiàn)。對(duì)這類患者的停藥，國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南均未涉及，能否停藥缺乏循證醫(yī)學(xué)的資料，也有進(jìn)行探索性研究的必要。
　　為了提高核苷（酸）類似物抗病毒藥物的治療效果、減少停藥后的病情復(fù)發(fā)、指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥和為國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南的有關(guān)核苷（酸）類似物治療療程提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。自2001年以來(lái)，我們采用前瞻性研究對(duì)達(dá)到一定停藥標(biāo)準(zhǔn)（參閱AASLD、EASL、APASL和我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南）的HBeAg

5、陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎患者停藥后的療效持久性進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究并探討了影響因素。
　　研究方法：
　　一、研究對(duì)象
　　本前瞻性研究隊(duì)列共納入279例應(yīng)用核苷（酸）類似物停藥的慢性乙型肝炎患者。①HBeAg轉(zhuǎn)換組入組118例，男82例，女36例，中位年齡23(5～52)歲;其中，拉米夫定90例、阿德福韋酯13例、替比夫定13例、恩替卡韋2例。停藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥18個(gè)月，HBV-DNA＜103copies/ml、

6、ALT復(fù)常和HBeAg血清轉(zhuǎn)換≥6個(gè)月。②HBeAg消失組入組78例，男53例，女25例，年齡31(15～70)歲;其中，拉米夫定55例、阿德福韋酯14例、替比夫定6例、恩替卡韋3例。停藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥18個(gè)月，HBV-DNA＜103copies/ml、ALT復(fù)常和HBeAg消失≥6個(gè)月。③HBeAg陰性組入組83例，男67例，女16例，年齡34(6～65)歲;其中，拉米夫定67例、阿德福韋酯14例、恩替卡韋2例。藥標(biāo)準(zhǔn)為總療程≥24月

7、，HBV-DNA＜103copies/ml、ALT復(fù)常達(dá)18個(gè)月以上。
　　對(duì)拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的其中24例慢性乙型肝炎患者，再次拉米夫定進(jìn)行再治療;并將既往研究隊(duì)列匹配均衡的112例單一拉米夫定初治患者作為歷史對(duì)照，進(jìn)行M204I/V(YMDD)變異發(fā)生率的比較。
　　二、檢測(cè)指標(biāo)及隨訪觀察
　?。ㄒ唬〩BV-DNA定量檢測(cè):采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法，試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，檢測(cè)下限為

8、103拷貝/ml，儀器為美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司產(chǎn)ABi7000實(shí)時(shí)PCR擴(kuò)增儀。
　　（二）HBV血清標(biāo)志物（hepatitis Bvirusmarker,HBVM）定量檢測(cè):采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫技術(shù)(chemiluminescent microparticle immuno assay，CMIA)，應(yīng)用美國(guó)雅培(Abbott)公司生產(chǎn)ARCHITECTi2000型免疫分析儀及原裝試劑。HBeAg≤1.0S/CO為陰性，抗-HBe

9、≤1.0S/CO為陽(yáng)性。本研究對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，將HBeAg陰性、抗-HBe＜0.5S/CO定義為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，將HBeAg陰性、抗-HBe陰性或≥0.5S/CO定義為HBeAg消失。
　?。ㄈ〩BV基因耐藥M204IN(YMDD)檢測(cè):采用巢式聚合酶鏈反應(yīng)—限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)技術(shù)(nt-PCR-RFLP)。
　?。ㄋ模┖塑眨ㄋ幔╊愃莆锟共《舅幬锿Ｋ幒蟮碾S訪觀察:于停藥后1、2、3、4、6、9和12個(gè)月，此后每6

10、個(gè)月分別進(jìn)行肝功能、HBV-DNA定量檢測(cè);若復(fù)發(fā)則檢測(cè)HBVM定量，未復(fù)發(fā)者則每12個(gè)月檢測(cè)HBVM定量。在隨訪觀察中，若HBV-DNA≥104copies/ml和/或ALT復(fù)升，2周內(nèi)復(fù)查仍HBV-DNA≥104copies/ml則為復(fù)發(fā)，即研究終點(diǎn);未復(fù)發(fā)者隨訪時(shí)間均≥12個(gè)月，最后一次隨訪作為研究終點(diǎn)。
　　（五）拉米夫定停藥復(fù)發(fā)后再治療的患者，每3個(gè)月檢測(cè)肝功指標(biāo)、HBV-DNA定量，隨訪觀察達(dá)2年。若HBV-DNA＜1

11、03copies/ml后，再次HBV-DNA≥104copies/ml;或持續(xù)HBV-DNA≥104copies/ml超過(guò)6個(gè)月則檢測(cè)M204I/V(YMDD)變異。出現(xiàn)M204I/V(YMDD)變異即為研究終點(diǎn)。
　　三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　應(yīng)用SPSSforwindows13.0統(tǒng)計(jì)軟件整理、分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料服從正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)或方差分析;不服從正態(tài)分布的采用采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率

12、法。累計(jì)復(fù)發(fā)率和M204I/V(YMDD)變異發(fā)生率的計(jì)算采用乘積限法（Kaplan-Meier法），累計(jì)復(fù)發(fā)率和累積變異率的比較采用時(shí)序檢驗(yàn)(Log-ranktest);影響停藥后療效持久性的相關(guān)多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Proportional Hazard Model)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　一、各組慢性乙型肝炎患者用藥時(shí)間和停藥后隨訪時(shí)間
　　HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失

13、組和HBeAg陰性組的用藥中位時(shí)間分別為28.5(18～99)、42(18～108)和30(24～87)個(gè)月，HBeAg消失組用藥時(shí)間最長(zhǎng)。停藥后隨訪的中位時(shí)間（不包括復(fù)發(fā)者）在HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失組和HBeAg陰性組分別為48(12～144)、48(12～129)和60(12～144)個(gè)月。
　　二、各組慢性乙型肝炎患者停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時(shí)間
　　停藥后HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg消失組和HBeA

14、g陰性組累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為1年（12個(gè)月）時(shí)16.9％、39.7％和47.0％，3年（36個(gè)月）時(shí)18.8％、43.0％和54.1％，5年（60個(gè)月）時(shí)24.1％、43.0％和61.1％，10年（120個(gè)月）為24.1％、43.0％和64.3％。HBeAg陰性組累計(jì)復(fù)發(fā)率最高，HBeAg消失組次之，HBeAg轉(zhuǎn)換組最低，時(shí)序檢驗(yàn)(Log-ranktest)x2=30.133，P＜0.001。
　　HBeAg轉(zhuǎn)換組在停藥后隨訪期間，共

15、復(fù)發(fā)25例。從停藥第2個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)的復(fù)發(fā)時(shí)間為60個(gè)月（5年）。在停藥后3、6、12和24個(gè)月時(shí)，累計(jì)復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的44.4％（11例）、60.0％（15例）、80.0％（20例）和88.0％（22例）。
　　HBeAg消失組在停藥后隨訪期間，共復(fù)發(fā)33例。從第1個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)的復(fù)發(fā)時(shí)間為36個(gè)月（3年）。1在停藥后3、6、12和24個(gè)月時(shí)，累計(jì)復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的69.7％（23例）、84

16、.8％（28例）、93.9％（31例）和96.7％（32例）。
　　HBeAg陰性組慢性乙型肝炎停藥后隨訪期間共復(fù)發(fā)49例，在第1個(gè)月即有8例復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)的復(fù)發(fā)時(shí)間為96個(gè)月（8年）。在停藥后3、6、12和24個(gè)月時(shí)，累計(jì)復(fù)發(fā)病例分別占總復(fù)發(fā)病例數(shù)的46.9％（23例）、53.1％（26例）、79.6％（39例）和87.6％（43例）。
　　三、核苷（酸）類似物抗病毒藥物停藥后持久性的相關(guān)因素分析
　?。ㄒ唬┩Ｋ幒蟑熜С?/p>

17、久性的相關(guān)單因素分析
　　對(duì)HBeAg陽(yáng)性組停藥時(shí)的年齡等12個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，HBeAg轉(zhuǎn)換組停藥時(shí)的年齡（t=4.251，P＜0.001）和用藥時(shí)間(z=2.257，P=0.024)在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBeAg消失組僅停藥時(shí)的年齡在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=2.208，P=0.030);
　　對(duì)HBeAg陰性組停藥時(shí)的年齡等11個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，僅HBV-

18、DNA消失時(shí)間在復(fù)發(fā)組和持續(xù)有效組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=2.257，P=0.024)。停藥時(shí)的年齡在持續(xù)有效組為30.4±13.4歲低于復(fù)發(fā)組的35.0±11.2歲;但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.679，P=0.092）。
　?。ǘ┩Ｋ幒蟑熜С志眯缘南嚓P(guān)多因素分析
　　將118例HBeAg轉(zhuǎn)換組慢性乙肝的停藥時(shí)年齡、性別、用藥時(shí)間，治療基線時(shí)的ALT水平、AST水平、LgHBVDNA定量值、HBV-DNA消失時(shí)間、H

19、BVDNA消失持續(xù)時(shí)間、HBeAg轉(zhuǎn)換持續(xù)時(shí)間、既往抗病毒治療史、抗病毒藥物和乙肝家族史共12個(gè)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，得最優(yōu)回歸模型。結(jié)果表明，停藥時(shí)的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，回歸系數(shù)B為0.080，其95％可信區(qū)間為1.045～1.124;用藥時(shí)間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，回歸系數(shù)B為-0.098，其95％可信區(qū)間為0.8330.988。
　　將78例HBeAg消失組慢性乙肝的停藥時(shí)年齡等共12個(gè)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)

20、比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，得最優(yōu)回歸模型。結(jié)果表明，停藥時(shí)的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，回歸系數(shù)B為0.034，其95％可信區(qū)間為1.0055～1.066。
　　將83例HBeAg陰性慢性乙肝的停藥時(shí)年齡、性別、用藥時(shí)間，治療基線時(shí)的ALT水平、AST水平、LgHBVDNA定量值、HBV-DNA消失時(shí)間、HBVDNA消失持續(xù)時(shí)間、既往抗病毒治療史、抗病毒藥物和乙肝家族史共11個(gè)因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，得最優(yōu)回歸模

21、型。結(jié)果表明，停藥時(shí)的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，回歸系數(shù)B為0.029，其95％可信區(qū)間為1.0031.056;HBVDNA陰轉(zhuǎn)發(fā)生的時(shí)間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，回歸系數(shù)B為0.087，其95％可信區(qū)間為0.8330.988。
　　四、影響核苷（酸）類似物抗病毒藥物停藥后持久性因素的分層分析
　　三組病例單因素和多因素分析均證明，停藥時(shí)的年齡等因素是停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，對(duì)停藥時(shí)年齡進(jìn)行分層為≤20歲、21～30歲、21～30歲和＞4

22、0歲4組。
　　HBeAg轉(zhuǎn)換組隨停藥時(shí)年齡的增大，停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率升高，尤其30歲以上年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率升高明顯，停藥后5年（60個(gè)月）累計(jì)復(fù)發(fā)率高達(dá)50％以上，而30歲及以下年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率較低，停藥后5年的累計(jì)復(fù)發(fā)率僅為10％左右。通過(guò)運(yùn)用受試者工作特征曲線(ROC)，計(jì)算ROC曲線下的面積(areaundertheROCcurve，AUC)來(lái)決定最佳年齡臨界點(diǎn)。當(dāng)年齡的臨界點(diǎn)（cut-off值）為30.5歲時(shí)，ROC曲線下面

23、積最大為0.77，得出30歲可作為最佳年齡分界線。將30歲作為年齡分界線分為2組計(jì)算停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率，＞30歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1、2～3、4和5年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別約為35％、40％、45％和55％;而≤30則歲累計(jì)復(fù)發(fā)率約10％。
　　HBeAg消失組同樣隨停藥時(shí)年齡的增大，停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率升高，尤其40歲以上年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后6個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率高達(dá)50％以上。通過(guò)運(yùn)用ROC，計(jì)算AUC。當(dāng)年齡的臨界點(diǎn)（cut-of

24、f值）為26.5歲時(shí)，ROC曲線下面積最大為0.62，得出26歲可作為最佳年齡分界線。將26歲作為年齡分界線分為2組，計(jì)算停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，＞26歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率接近50％，3年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)?！?6歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率較低，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率約為25％，1年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。
　　HBeAg陰性組結(jié)果顯示，21歲以上年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率均高。當(dāng)年齡的臨界點(diǎn)（cut-off值）為20.5歲時(shí)，ROC曲線下面積

25、最大為0.59，得出20歲可作為最佳年齡分界線。將20歲作為年齡分界線分為2組，計(jì)算停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，雖HBeAg陰性組停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率高;但≤20歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率較低，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率低于30％，1年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。而＞20歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率51％，停藥后2～3年接近60％，4年以上累計(jì)復(fù)發(fā)率約為70％，8年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。
　　五、治療和停藥隨訪中HBsAg消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換的情況

26、　　停藥時(shí)，HBsAg消失有9例，在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有3例、4例和2例;其中HBsAg血清轉(zhuǎn)換有3例，在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有1例、1例和1例。
　　在停藥隨訪中，HBsAg消失累積至29例，在HBeAg轉(zhuǎn)換組、消失組和HBeAg陰性組分別有9例、10例和10例，其中HBsAg血清轉(zhuǎn)換已累積至19例，為HBeAg轉(zhuǎn)換組7例、消失組6例、HBeAg陰性組6例。治療和停藥隨訪中出

27、現(xiàn)HBsAg消失的患者未見(jiàn)停藥復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
　　六、24例拉米夫定停藥復(fù)發(fā)再治療慢性乙型肝炎患者與作為歷史對(duì)照的
　　112例初治患者的M204I/V(YMDD)變異累計(jì)發(fā)生率，在用藥后1年和2年分別為45.8％、17.9％和50.0％、32.6％。停藥復(fù)發(fā)再治療慢性乙型肝炎患者的M204I/V(YMDD)變異累計(jì)發(fā)生率高于初治患者(P=0.017)。
　　結(jié)論及意義：
　　一、各組慢性乙型肝炎患者停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率

28、不同。HBeAg陰性組累計(jì)復(fù)發(fā)率最高，HBeAg消失組次之，HBeAg轉(zhuǎn)換組最低，停藥10年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為64.3％、43.0％和24.1％。
　　二、各組慢性乙型肝炎患者復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時(shí)間各有特點(diǎn)，應(yīng)在停藥后隨訪中加以注意。HBeAg轉(zhuǎn)換組復(fù)發(fā)出現(xiàn)于停藥后的2個(gè)月到60個(gè)月，5年后未見(jiàn)有復(fù)發(fā);停藥3～6個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)病例約占到45％～60.0％，停藥1～2年時(shí)，復(fù)發(fā)病例約占到80％～90.0％。HBeAg消失組復(fù)發(fā)出現(xiàn)于停藥后

29、的1個(gè)月到36個(gè)月，3年后未見(jiàn)有復(fù)發(fā);復(fù)發(fā)病例主要集中在停藥后1年內(nèi)，停藥3個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)病例就占到接近70.0％，停藥1年時(shí)，復(fù)發(fā)病例就占到接近94％。HBeAg陰性組停藥后復(fù)發(fā)出現(xiàn)早，第1個(gè)月就復(fù)發(fā)8例，占復(fù)發(fā)總病例的16.3％;停藥3～6個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)病例占到50.0％左右;停藥后8年內(nèi)均有復(fù)發(fā)。
　　三、核苷（酸）類似物抗病毒藥物停藥后持久性的相關(guān)因素分析。
　　HBeAg陽(yáng)性組單因素分析和多因素分析均表明停藥時(shí)的年齡和

30、用藥時(shí)間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。停藥時(shí)的年齡偏大和用藥時(shí)間短則復(fù)發(fā)率高，是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。
　　HBeAg消失組單因素分析和多因素分析均表明停藥時(shí)的年齡與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。停藥時(shí)的年齡偏大則復(fù)發(fā)率高，是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。
　　HBeAg陰性組多因素分析表明停藥時(shí)的年齡和HBVDNA陰轉(zhuǎn)發(fā)生的時(shí)間與停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。停藥時(shí)的年齡偏大和服用核苷（

31、酸）類抗病毒藥物后HBV-DNA消失晚則復(fù)發(fā)率高，是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素。
　　四、停藥時(shí)年齡作為影響核苷（酸）類似物抗病毒藥物停藥后持久性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，通過(guò)運(yùn)用ROC計(jì)算AUC得出的年齡臨界點(diǎn)。
　　HBeAg轉(zhuǎn)換組將30歲作為最佳年齡年齡分界線，＞30歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1、2～3、4和5年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別約為35％、40％、45％和55％;而≤30則歲累計(jì)復(fù)發(fā)率約10％。核苷（酸）類似物抗病毒藥物停藥時(shí)，一定要

32、考慮到年齡因素，年齡大于30歲停藥要慎重，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)療程。
　　HBeAg消失組將26歲作為年齡分界線，＞26歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率接近50％，3年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。≤26歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率較低，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率約為25％，1年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。年齡小于26歲，如患者有停藥的意愿，可考慮停藥并注意隨訪。
　　HBeAg陰性組將20歲可作為年齡分界線，≤20歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率較低，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率低于30％，1

33、年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。而＞20歲年齡組累計(jì)復(fù)發(fā)率高，停藥后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率51％，停藥后2～3年接近60％，4年以上累計(jì)復(fù)發(fā)率約為70％。年齡小于20歲，如患者有停藥的意愿，可考慮停藥并注意密切隨訪。
　　五、治療和停藥隨訪中發(fā)生HBsAg消失的患者未見(jiàn)停藥復(fù)發(fā)現(xiàn)象。對(duì)于高停藥復(fù)發(fā)率的HBeAg陰性和年齡偏大的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，可考慮HBsAg消失再停藥。
　　六、慢性乙型肝炎患者停藥復(fù)發(fā)后再次拉米夫定單藥治療時(shí)仍有效;