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文檔簡介
1、目的:常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)是最常見遺傳性腎病,目前尚無有效的預防及治療藥物。已發(fā)現(xiàn)多囊腎細胞與腫瘤細胞類似,主要依賴糖酵解產生ATP。2-Deoxy-D-glucose(2DG)是糖酵解阻斷劑,二甲雙胍是AMPK激活劑,目前兩者已用于腫瘤治療。小型豬與嚙齒類動物相比,在代謝、生理等方面與人更加相似,是研究ADPKD機制的一種理想大動物模型。本研究首次從能量代謝的角度入手,聯(lián)合使用抗代謝藥物二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖長期治療緩
2、慢進展性ADPKD小型豬模型,觀察了兩種藥物單獨或者聯(lián)合對ADPKD小型豬的治療效果以及對腎臟組織能量代謝、細胞增殖的影響。
方法:(1)隨機挑選5-6月齡的通過鋅指核酶(ZFN)技術敲除PKD1基因的中國實驗用小型豬作為多囊腎模型組(PKD),選取相同月齡相同品系的野生型小型豬作為正常對照組(CON)。喂養(yǎng)20個月,按規(guī)定日期麻醉后取血、尿標本,然后處死動物,制備腎臟組織標本。觀察血生化、尿蛋白、腎臟病理改變、細胞周期相關蛋
3、白、增殖、代謝的變化情況。(2)將PKD1基因敲除的小型豬,隨機分為對照組,二甲雙胍干預組,2DG干預組,二甲雙胍和2DG聯(lián)合干預組。第一批小型豬飼養(yǎng)10個月后,按規(guī)定日期麻醉后取血、尿標本,然后處死動物,制備腎臟組織標本。為了觀察長期療效,第二批小型豬飼養(yǎng)至20個月時,麻醉后通過局部手術的方式取部分腎組織,小型豬蘇醒后繼續(xù)飼養(yǎng)。觀察指標同上。
結果:(1)、結果發(fā)現(xiàn)在ADPKD小型豬腎臟中糖酵解水平明顯升高。mTOR信號通路
4、和ERK信號通路明顯激活。(2)、治療10個月后處死部分動物,腎臟外觀和剖面圖以及CT所測囊腫指數(shù)結果均顯示:各藥物干預組與對照組相比有明顯差異;其中聯(lián)合用藥組差異最顯著;但各組血、尿生化結果水平無明顯改變。治療20個月后,生化結果顯示,各用藥組與對照組相比血清肌酐及尿蛋白/尿肌酐比值明顯降低。為了長期觀察治療效果,采用手術的方式取腎臟組織,結果顯示:與對照組相比,藥物干預組小型豬腎臟組織中增殖信號通路mTOR以及ERK的關鍵分子表達水
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