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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
常染色體顯性多囊腎病(Autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是以腎小管上皮細(xì)胞異常增殖為主要特點(diǎn)的遺傳腎臟病。多囊腎上皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞類似,存在糖酵解異常。二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖是2種代謝藥,可抑制腫瘤增殖。本研究探討了二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖聯(lián)合用藥對(duì)人多囊腎病囊腫上皮細(xì)胞系(WT9-7)增殖和凋亡的影響,并探究了其可能的分子作用機(jī)制。
方法
2、:
1.WT9-7多囊腎上皮細(xì)胞分為對(duì)照組、2-DG組、MET組和2-DG+MET組。使用CCK-8法、EdU核酸標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)各組多囊腎上皮細(xì)胞的增殖能力。
2.分析各組多囊腎上皮細(xì)胞中增殖信號(hào)通路蛋白分子AMPKα、mTOR、4E-BP1、p70S6K、Akt、PI3K、B-Raf、MEK1/2、MAPK(Erk1/2)的活化水平。
3.檢測(cè)各組多囊腎上皮細(xì)胞的周期變化及細(xì)胞內(nèi)周期相關(guān)分子CyclinD3
3、、CyclinE1、CDK4、CDK6、P27的表達(dá)水平。
4.分析四組多囊腎上皮細(xì)胞中Caspase-3的活性水平及各組細(xì)胞的凋亡率。
5.分析四組多囊腎上皮細(xì)胞的代謝方式并檢測(cè)各組細(xì)胞中糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶(HK2)和氧化磷酸化復(fù)合物Ⅰ(ComplexⅠ的表達(dá)水平。
結(jié)果:
1.CCK-8和EdU核酸標(biāo)記結(jié)果顯示:?jiǎn)为?dú)使用2-DG和MET均可抑制細(xì)胞增殖,但小劑量雙藥聯(lián)合使用可顯著抑制多囊腎上
4、皮細(xì)胞增殖(P<0.001)。
2.和對(duì)照組相比,2-DG和MET對(duì)PKA、mTOR、ERK增殖信號(hào)通路分子的活化均有抑制作用,但雙藥聯(lián)合使用效果更為明顯(P<0.01)。此外,雙藥聯(lián)合使用顯著抑制多囊腎上皮細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)并抑制細(xì)胞復(fù)制使其停滯在G0/G1期。
3.單獨(dú)使用2-DG或MET對(duì)多囊腎上皮細(xì)胞的凋亡影響較小,但雙藥聯(lián)合使用組細(xì)胞內(nèi)Caspase-3的酶活性水平升高(P<0.001)且細(xì)胞的早期凋亡
5、率也增加。
4.2-DG可下調(diào)多囊腎上皮細(xì)胞內(nèi)HK2的表達(dá),抑制細(xì)胞的糖酵解水平,減少細(xì)胞內(nèi)ATP的合成量;MET可下調(diào)細(xì)胞中ComplexⅠ的表達(dá)水平,抑制細(xì)胞的氧化磷酸化水平,同時(shí)也可抑制細(xì)胞中ATP的合成;但雙藥聯(lián)合使用可同時(shí)抑制HK2和ComplexⅠ的表達(dá),抑制細(xì)胞的兩種代謝方式,顯著降低細(xì)胞內(nèi)ATP的合成(P<0.001)。
結(jié)論:
2-DG和MET雙藥聯(lián)合使用可抑制多囊腎上皮細(xì)胞cAMP-PK
6、A、mTOR、ERK增殖相關(guān)信號(hào)通路分子的活化,抑制細(xì)胞復(fù)制從而抑制細(xì)胞增殖;雙藥聯(lián)合使用也可促進(jìn)多囊腎上皮細(xì)胞中凋亡執(zhí)行酶Caspase-3的活化,并促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生早期凋亡;此外,雙藥聯(lián)合使用可抑制多囊腎上皮細(xì)胞的糖酵解和線粒體氧化磷酸化兩種代謝方式,顯著抑制ATP的產(chǎn)生,促進(jìn)能量感受器AMPK的活化,下調(diào)mTOR增殖信號(hào)通路分子的活化水平,抑制WT9-7多囊腎上皮細(xì)胞增殖;由此推斷:2-DG和MET雙藥聯(lián)合使用可通過調(diào)控細(xì)胞的代謝和細(xì)
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