阿霉素脂質體與致孔肽相互作用的研究.pdf

1、目的：
　　阿霉素（doxorubicin, DOX）又稱多柔比星，是蒽環(huán)霉素類抗生素。在上世紀60年代初首次從一種鏈霉菌中分離出來。阿霉素對惡性腫瘤的治療范圍很寬。廣泛用于治療血液系統(tǒng)癌癥、實體瘤和肉瘤。在上世紀60年代末，阿霉素在臨床試驗中則顯示出了抗腫瘤的療效，但是對正常細胞有毒性作用，因此提高藥物的靶向性和降低藥物的毒性是研究的重點。
　　脂質體（liposome）是人工制備的由磷脂雙分子定向排列而成的封閉囊泡，具有

2、良好的靶向作用。脂質體作為藥物輸送系統(tǒng)，具有改善藥物的藥代動力學、體內(nèi)分布和降低毒性的優(yōu)點。近年來，相關研究顯示，用脂質體載運的阿霉素不僅抗腫瘤作用類似或稍強于游離的阿霉素，而且能顯著減少心臟毒性作用，治療范圍得到擴大。對脂質體進行靶向修飾更能增強藥效降低毒副作用。
　　致孔肽（pore-forming peptide）是一種線性肽，具有α螺旋構象，廣泛存在于自然界中。它可以誘導脂質膜的滲透，在膜的表面自組裝形成孔，使得小分子物質

3、從膜內(nèi)流出。將致孔肽與脂質體載體連接，促使藥物分子從脂質體內(nèi)快速釋放到腫瘤細胞外，增強藥物在腫瘤部位的聚集。
　　本文通過硫酸銨梯度法制備了阿霉素脂質體載體。并對其外觀形態(tài)、粒徑、包封率進行了穩(wěn)定性考察，篩選出理化性質優(yōu)良的處方。通過考察脂質體載體的熒光泄露，考察脂質體載體與致孔肽的相互作用特征。
　　方法：
　　通過查閱文獻及實驗研究，確定了阿霉素脂質體的制備方法。采用薄膜分散法制備空白脂質體，采用硫酸銨梯度法進行藥

4、物裝載。通過測定載藥脂質體的粒徑、電位、包封率對載體進行表征。
　　以粒徑、多分散系數(shù)、包封率、釋放度為考察指標，重點研究了載體的物理化學穩(wěn)定性（以粒徑、多分散系數(shù)、包封率為指標）和載藥穩(wěn)定性（以釋放度為指標），篩選出最佳的制劑處方。
　　使用高通量實時熒光分析系統(tǒng)，考察脂質體載體的熒光泄露率，評價脂質體載體與致孔肽作用能力，篩選出合適的脂質體載體和致孔肽。
　　結果：
　　根據(jù)不同脂材配比，不同的制備條件，制備

5、了7種阿霉素脂質體。阿霉素脂質體載體粒徑在110 nm~150 nm之間，分布均勻，成正態(tài)單峰分布。PDI小于0.3，阿霉素脂質體載體的zeta電位均呈負電性。阿霉素脂質體載體的包封率在83％~99%之間。
　　POPC-DOX放置30天后，脂質體載體顏色變深，出現(xiàn)分層，粒徑、PDI、包封率變化較大，表明POPC-DOX脂質體載體穩(wěn)定性較差。其余6種脂質體載體放置60天后，脂質體載體外觀無分層，色澤均一，粒徑、PDI、包封率變化較

6、小，表明剩余6種脂質體載體有較好的穩(wěn)定性。
　　釋放度測定結果表明，脂質體載體在三種釋放介質中，累積釋放率相對較低，穩(wěn)定性較好。
　　通過熒光泄露實驗，建立了脂質體載體與致孔肽相互作用的評價方法，通過考察阿霉素熒光泄露，評價致孔肽作用于脂質體載體的通透性能力。
　　結論：
　　脂質體載體的制備方法簡便，并且制備時間短，經(jīng)過多個批次脂質體表征結果驗證，此制備方法的重現(xiàn)性較好，包封率測定方法簡便。建立了脂質體載體與致