早產(chǎn)兒主要嚴重并發(fā)癥防治措施研究.pdf

1、引言：
　　每年全世界約有1200萬至1300萬早產(chǎn)兒出生，隨著醫(yī)療科學進步，早產(chǎn)兒成活率逐漸提高，但是早產(chǎn)兒常見嚴重并發(fā)癥如呼吸窘迫綜合征(RDS)、視網(wǎng)膜病變、腦損傷等嚴重威脅早產(chǎn)兒的生存質量，早產(chǎn)兒嚴重并發(fā)癥的防治成為新生兒醫(yī)學研究的重點。
　　促紅細胞生成素(EPO)是一種天然存在的30.4kDa糖蛋白，被廣泛應用于臨床治療早產(chǎn)兒貧血，而且已經(jīng)證實EPO對足月兒腦損傷有保護作用，EPO神經(jīng)保護機制包括:抗炎癥反應、抗

2、氧化作用、促血管生成、抗癲癇和神經(jīng)營養(yǎng)作用等，但是EPO對早產(chǎn)兒腦損傷是否有防治作用尚未見前瞻性隨機對照研究的報道。
　　因此本研究從四個方面研究早產(chǎn)兒嚴重并發(fā)癥的防治措施:1.研究胎齡對RDS的影響，分析探討不同胎齡階段RDS的最佳治療方案，降低并發(fā)癥，減少腦損傷，改善預后。2.前瞻性隨機對照研究分析機械通氣模式對嚴重RDS早產(chǎn)兒預后的影響。3.對國際最新研究WINROP(體重、胰島素樣生長因子1、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)系統(tǒng)預測嚴重早

3、產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病進行可行性研究。4.前瞻性隨機對照研究EPO對早產(chǎn)兒腦損傷防治作用，從臨床、細胞和分子水平來研究探討EPO對早產(chǎn)兒腦損傷的防治作用和相關機制。
　　第一部分，胎齡對呼吸窘迫綜合征的影響性研究
　　目的：
　　分析評估胎齡對呼吸窘迫綜合征的影響，探討不同胎齡階段新生兒RDS患兒所需的不同干預，減少并發(fā)癥，改善RDS患兒的圍產(chǎn)期結果及遠期預后。
　　方法：
　　研究2006年1月～2010年12月入

4、住新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)的RDS新生兒，入選嬰兒被分為早期早產(chǎn)兒組（胎齡＜320/7周）、中期早產(chǎn)兒組(320/7-336/7周)、晚期早產(chǎn)兒組(340/7-366/7周)和足月兒組(370/7-420/7周)。比較分析不同胎齡階段RDS的發(fā)病率、潛在高危因素、臨床特征、治療管理和并發(fā)癥。統(tǒng)計分析采用t檢驗、x2檢驗或Fisher'sexact檢驗及ANOVA檢驗，統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均采用雙側α=0.05。
　　結果：

5、r>　　入住NICU病人2010年比2006年增加49.5％(2006、2007、2008、2009、2010年分別為4437、4288、5693、5581、6635例)，其中RDS占住院患兒的比率2010年比2006年增加15.7％(2006、2007、2008、2009、2010年分別為5.4％、9.4％、12.4％、17.9％、21.1％)。各組RDS患兒男性的發(fā)病比率均顯著高于女性。高齡母親、糖尿病、絨毛膜羊膜炎、羊水過少是早期

6、早產(chǎn)兒RDS組的顯著高危因素(P＜0.001)。無宮縮剖宮產(chǎn)和感染與晚期早產(chǎn)兒RDS組和足月兒RDS組患兒顯著相關(P＜0.001)。早期早產(chǎn)兒RDS組入住NICU年齡顯著小于足月兒RDS組和晚期早產(chǎn)兒RDS組(P＜0.001)。經(jīng)各胎齡RDS組間比較，早期早產(chǎn)兒RDS組對肺表面活性物質需求量最高，晚期早產(chǎn)兒RDS組需要機械通氣比率最少(P＜0.001)。機械通氣4h后，各胎齡RDS組間比較，早期早產(chǎn)兒RDS組患兒氧合指數(shù)的改善比其他組

7、顯著(P＜0.001)。足月兒RDS組患兒氣胸的并發(fā)率顯著比其他組高(P＜0.001)。
　　小結：
　　不同胎齡新生兒RDS的高危因素不同，無宮縮剖腹產(chǎn)和感染是晚期早產(chǎn)兒和足月兒RDS發(fā)生的主要高危因素，足月RDS病情危重多需呼吸支持，氣胸發(fā)生率高。
　　第二部分，機械通氣模式對嚴重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒預后的影響研究
　　目的：
　　本研究評估高頻振蕩通氣(HFOV)治療嚴重RDS早產(chǎn)兒的安全性和有效性;

8、分析不同機械通氣模式下，炎性細胞因子的變化，從細胞分子水平研究高頻通氣模式對早產(chǎn)兒肺部影響機制;探討高頻振蕩通氣對嚴重RDS早產(chǎn)兒預后的影響。
　　方法：
　　1.病例選擇:采用前瞻性隨機對照研究，選取出生胎齡≤32周、出生體重≤1500g、生后24h內入住NICU的早產(chǎn)兒，出生后有RDS表現(xiàn)，需要機械通氣，動脈氧分壓(PaO2)與吸入氧濃度(FiO2)比值＜200，胸部X-線顯示Ⅲ級以上RDS表現(xiàn)。符合條件早產(chǎn)兒被隨機分到

9、高頻振蕩機械通氣組(HFOV組)或常頻機械通氣組(CV組)。
　　2.機械通氣策略:高頻振蕩通氣設置參數(shù):平均氣道壓(MAP)、頻率Hz、振幅(ΔP)和吸入氧濃度(FiO2);常頻機械通氣:采用時間循環(huán)、壓力限制和流量觸發(fā)的同步間歇指令模式(SIMV)加壓力支持模式，兩種機械通氣策略都強調肺復張、避免肺不張及避免過度通氣。在機械通氣2h后，如果PaO2/FiO2比值＜200，則給予肺表面活性物質。
　　3.療效評估:(1)近

10、期療效評估:比較HFOV組和CV組死亡率、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、顱內出血（3級以上出血）、ROP、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、敗血癥發(fā)生情況。比較HFOV組和CV組住院時間、住院費用及機械通氣時間等情況。研究中應用LuminexxMAP技術檢測患兒機械通氣第一天(d1)和第15天(d15)血清炎性細胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-8、TNF-a、MCP-1)變化。(2)遠期療效評估:比較HFOV組和CV組在矯正年齡18月

11、齡時智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、運動發(fā)育指數(shù)(PDI)情況及聽視力發(fā)育情況。
　　4.統(tǒng)計分析:采用t檢驗、x2檢驗或Fisher'sexact檢驗、ANOVA檢驗及Mantel-Haenszel檢驗，統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均采用雙側α=0.05。
　　結果：
　　1.呼吸動力學參數(shù)結果:在機械通氣4h后，CV組與HFOV組的平均氣道壓(MAP)、PaO2/FiO2比值、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(OI)、動脈

12、/肺泡氧分壓(a/APO2)比值逐漸出現(xiàn)差異，HFOV組PaCO2下降比CV組顯著，HFOV組PaO2/FiO2比值、OI、a/APO2值改善程度優(yōu)于CV組(P＜0.05)。
　　2.近期療效評估:HFOV組患兒死亡率或BPD的發(fā)生率顯著低于CV組(P=0.001)，根據(jù)性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素、表面活性物質應用、氣管插管時間、多胎進行亞組分層比較，肺表面活性物質的應用HFOV組顯著低于CV組(P=0.002)，HFOV組或

13、CV組的治療與各亞組之間無明顯交互作用，各亞組的總體效應偏向于HFOV治療。在HFOV組，機械通氣時間和住院時間顯著縮短，肺表面活性物質需求明顯減少，ROP的發(fā)生率顯著低于CV組(P＜0.05)。隨機分組治療15d，炎性細胞因子比較，HFOV組血清IL-6與IL-8濃度顯著低于CV組(P＜0.05)。
　　3.遠期療效評估:在矯正年齡18個月，HFOV組腦性癱瘓及智力發(fā)育指數(shù)(MDI)＜70分的發(fā)生率顯著低于CV組（P＜0.05）

14、。嚴重聽力損傷和視力受損發(fā)生率兩組類似(P=0.722和P=0.446)。
　　小結：
　　高頻振蕩通氣與傳統(tǒng)機械通氣相比降低了嚴重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，早期應用高頻振蕩通氣可提高危重患兒生存率。
　　第三部分，WINROP系統(tǒng)預測嚴重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的可行性研究
　　目的：
　　探討WINROP系統(tǒng)預測嚴重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的可行性。
　　方法：
　　1.

15、ROP篩查:根據(jù)2004年我國衛(wèi)生部頒布的《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》進行眼底篩查可能發(fā)生視網(wǎng)膜病的高危早產(chǎn)兒，根據(jù)出生胎齡，早產(chǎn)兒被分為出生胎齡＞32周早產(chǎn)兒組和出生胎齡≤32周早產(chǎn)兒組，兩組早產(chǎn)兒根據(jù)ROP病變分期，再分別被分為無ROP組、輕度ROP組和重度ROP組。
　　2.WINROP系統(tǒng)測評:對所有早產(chǎn)兒監(jiān)測每周體重增長情況，持續(xù)至矯正胎齡42周，符合條件早產(chǎn)兒進入網(wǎng)站(www.winrop.com)WINRO

16、P系統(tǒng)進行評估預測ROP。如果體重增長速率降低到一定程度，WINROP系統(tǒng)發(fā)出警告信號提示該患兒有發(fā)生嚴重ROP的可能性，根據(jù)WINROP系統(tǒng)發(fā)出警告信號情況，所有篩查各組早產(chǎn)兒再被分為無警告信號組和有警告信號組。
　　3.統(tǒng)計分析:采用t檢驗、x2檢驗或Fisher'sexact檢驗、Clopper-Pearson可信區(qū)間檢驗，統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均采用雙側α=0.05。
　　結果：
　　1.ROP篩查結果:在本研究

17、ROP篩查早產(chǎn)兒中，符合條件的早產(chǎn)兒是695例，出生胎齡大于32周早產(chǎn)兒組是105例，其中3例早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP。出生胎齡小于32周早產(chǎn)兒組是590例，其中56例早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP。
　　2.WINROP系統(tǒng)測評結果:105例出生胎齡大于32周早產(chǎn)兒組中，所有早產(chǎn)兒均未觸發(fā)WINROP系統(tǒng)的重度ROP警告信號。590例出生胎齡小于32周早產(chǎn)兒組中，有109例觸發(fā)了WINROP系統(tǒng)的重度ROP警告信號，即該組早產(chǎn)兒中，有警告信號

18、是109例，無警告信號是481例;其中56例重度ROP早產(chǎn)兒中，有警告信號是50例，無警告信號是6例。WINROP系統(tǒng)預測出生胎齡小于32周的早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP的敏感性是89.3％，特異性是89.0％。在有警告信號組50例重度ROP早產(chǎn)兒中，20例早產(chǎn)兒生后第一周的體重變化和7例早產(chǎn)兒的出生體重觸發(fā)了WINROP系統(tǒng)重度ROP警告信號，這27例患兒的平均出生胎齡是31周，平均出生體重是1057g，均屬于宮內發(fā)育遲緩患兒。
　　3

19、.重度ROP高危因素及體重增長速率結果:重度ROP組并發(fā)敗血癥、顱內出血、壞死性小腸結腸炎的比率顯著高于無或輕度ROP組(P＜0.05)，且重度ROP組比無或輕度ROP組有較高的輸血比率和較長的機械通氣時間（P＜0.05）。重度ROP組早產(chǎn)兒生后10周內的每周體重增長速率顯著低于無或輕度ROP組(P＜0.05)。
　　小結：
　　1.對于中國人群可以利用WINROP系統(tǒng)幫助預測重度ROP。WINROP系統(tǒng)對宮內發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒

20、有高度的敏感性。
　　2.早產(chǎn)兒出生胎齡、出生體重和生后體重增長速率與ROP的發(fā)生顯著相關，早產(chǎn)兒生后最佳的體重增長可減少ROP的發(fā)生。
　　第四部分，促紅細胞生成素防治早產(chǎn)兒腦損傷的對照研究
　　目的：
　　本研究探討臨床應用促紅細胞生成素(EPO)，500IU/kg劑量(高于治療早產(chǎn)兒貧血劑量250IU/kg)的安全性及有效性，從細胞和分子水平探討EPO對早產(chǎn)兒腦損傷防治作用和相關機制。
　　方法：

21、r>　　1.病例選擇:采用前瞻性隨機對照研究，選取出生胎齡≤32周、出生體重≤1500g、生后3d內的早產(chǎn)兒，排除先天畸形、遺傳代謝病等，隨機分為EPO治療組及對照組。
　　2.治療方法:EPO組:應用重組人促紅細胞生成素，按500IU/kg，隔日一次，靜脈注射，持續(xù)2周。重組人促紅細胞生成素由醫(yī)院靜脈藥物配置中心配置，用生理鹽水融化后配置成1ml/kg溶液。對于重癥患兒，生命體征穩(wěn)定、血壓穩(wěn)定、病情穩(wěn)定后開始給予治療。對照組:生

22、理鹽水按1ml/kg，由醫(yī)院靜脈藥物配置中心配置，靜脈注射給藥，方案同EPO組。
　　3.評估方法:對兩組患兒在治療過程中和出院隨訪時進行評估，治療過程中評估早產(chǎn)兒死亡率、顱內出血、PVL、ROP、BPD、壞死性小腸結腸炎(NEC)的發(fā)生率;評估早產(chǎn)兒住院期間紅細胞、血紅蛋白、血小板變化以及所需輸血次數(shù)。在EPO治療前后，應用LuminexxMAP技術檢測血清細胞因子(IFN-γ、IL-17A、IL-1b、IL-6、IL-8、TN

23、F-a)、趨化因子(MCP-1)及相關生物蛋白CRP、ComplementC4、VEGF、IGF-1、NSE、S100B的變化。同時，應用振幅整合腦電圖(aEEG)檢測早產(chǎn)兒腦功能變化。在矯正胎齡42周進行新生兒20項神經(jīng)行為測定(NBNA)。出院隨訪評估，在生后矯正年齡3個月、6個月、12個月和18個月進行BayleyⅡ智能發(fā)育評估及聽視力測評。
　　4.統(tǒng)計分析:采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，統(tǒng)計方法采用t檢

24、驗、x2檢驗或Fisher'sexact檢驗及Mantel-Haenszel檢驗，統(tǒng)計檢驗的顯著性水平均采用雙側α=0.05。
　　結果：
　　1.EPO組與對照組死亡率及并發(fā)癥比較:兩組死亡率、ROP及敗血癥的發(fā)生率無明顯差異，顱內出血、PVL、NEC、BPD的發(fā)生率EPO組明顯低于對照組(P＜0.05)。
　　2.住院期間血細胞變化:治療前EPO組與對照組紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積無差異，治療后兩組間血紅蛋白、紅

25、細胞壓積有顯著差異，EPO組高于對照組。血小板在治療前后兩組無差異。EPO組輸血次數(shù)明顯少于對照組(P＜0.001)。
　　3.腦功能監(jiān)測結果:EPO治療前，EPO組與對照組aEEG結果類似，無明顯差異，EPO治療后，EPO組aEEG背景波最低電壓值顯著高于對照組（P＜0.05）。在矯正胎齡42周，EPO組NBNA評分優(yōu)于對照組(P=0.001)。
　　4.細胞因子和趨化因子:經(jīng)EPO治療后，IFN-γ、IL-8、IL-1b

26、明顯低于對照組(P＜0.001)。對于IL-17A、IL-6、TNF-a、MCP-1、CRP、ComplementC4，兩組間無明顯差異。
　　5.NSE、S100B等相關生物標記物:治療前，EPO組與對照組血清NSE、S100B、VEGF、IGF-1無差異，EPO治療后，EPO組NSE值為8.52±4.12ug/L、S100B為1.10±0.19ug/L，顯著低于對照組NSE值12.21±4.77ug/L、S100B值1.90±

27、0.23ug/L，有統(tǒng)計學意義(P＜0.001);對于VEGF、IGF-1值的變化，兩組間比較差異不顯著。
　　6.嬰幼兒BayleyⅡ智能發(fā)育評估:在矯正年齡3個月、6個月、12個月、18個月，EPO組MDI、運動發(fā)育指數(shù)(PDI)的分值明顯高于對照組，EPO組MDI＜70分、PDI＜70分的比率顯著低于對照組(P＜0.001)。
　　7.聽力評估:在隨訪各年齡階段，EPO組腦干誘發(fā)電位反應(ABR)與多頻穩(wěn)態(tài)反應(ASS

28、R)優(yōu)于對照組。
　　8.視力評估:在早產(chǎn)兒矯正年齡3個月、6個月、18個月閃光視頻誘發(fā)電位(FVEP)，EPO組優(yōu)于對照組，在矯正年齡12月，兩組無差異。兩組患兒進行視網(wǎng)膜電流圖比較發(fā)現(xiàn):在早產(chǎn)兒矯正年齡6個月、18個月視網(wǎng)膜電流圖(ERG)潛伏期，EPO組顯著長于對照組(P＜0.001);對ERG的振幅影響，兩組間比較，在矯正年齡3個月，視桿反應b波，EPO組顯著長于對照組(P=0.002)，矯正年齡6個月，視錐反應b波，EP

29、O組顯著長于對照組(P＜0.001)。
　　9.亞組分析結果:對矯正年齡18個月MDI＜70的早產(chǎn)兒，根據(jù)性別、胎齡、出生體重、肺表面活性物質應用、妊高癥、多胎、敗血癥、3級以上IVH、PVL、BPD、機械通氣＞7d分成亞組，用Mantel-Haenszel檢驗對各亞組進行異質性檢驗，EPO與各亞組間沒有明顯的交互作用，EPO對各亞組患兒都有總體效應(P＜0.05)。
　　小結：
　　早期EPO干預能促進早產(chǎn)兒腦神經(jīng)發(fā)

30、育，降低早產(chǎn)兒腦損傷后遺癥的發(fā)生率。
　　結論：
　　1.不同胎齡新生兒RDS的高危因素不同，無宮縮剖腹產(chǎn)和感染是晚期早產(chǎn)兒和足月兒RDS發(fā)生的主要高危因素，足月RDS病情危重多需呼吸支持，氣胸發(fā)生率高。
　　2.高頻振蕩通氣與傳統(tǒng)機械通氣相比降低了嚴重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，早期應用高頻振蕩通氣可提高危重患兒生存率。
　　3.對于中國人群可以利用WINROP系統(tǒng)幫助預測重度ROP