造血干細(xì)胞移植后血小板減少相關(guān)機(jī)制及治療研究.pdf

1、目的:
　　造血干細(xì)胞移植是血液系統(tǒng)惡性腫瘤有效的治療手段，血小板減少是移植后常見(jiàn)的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外報(bào)道發(fā)病率在8-37％，多項(xiàng)研究表明血小板減少是移植后患者重要預(yù)后影響因素，其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。我們研究異基因造血干細(xì)胞移植后患者血小板水平，探討移植后血小板減少的危險(xiǎn)因素和預(yù)后影響。此外，我們分析移植后血小板減少患者巨核細(xì)胞多倍體分布、血漿血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平、抗c-Mpl自身抗體，以及血

2、小板、巨核細(xì)胞相關(guān)抗體的存在，探討移植后血小板減少發(fā)生的可能機(jī)制。目前造血干細(xì)胞移植后血小板減少的治療方法有限，治療效果常不理想。為提高造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后，我們探索安全有效地治療造血干細(xì)胞移植后血小板減少的新方法。
　　方法:
　　1.2013年4月至2013年12月就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，行異基因造血干細(xì)胞移植后生存超過(guò)1月患者，總計(jì)239例全部納入研究。其中男141例，女98例，中位年齡32（3-58）歲。

3、按照造血干細(xì)胞移植后不同血小板水平，分為輕中重度血小板減少組及血小板正常組；按照移植后血小板重建方式的不同，分為血小板重建延遲（delay platelet recovery，DPR）、繼發(fā)性血小板減少（secondary failure of platelet recovery，SFPR）及造血重建良好組（good graft function，GGF）。分別觀察移植類(lèi)型、單個(gè)核細(xì)胞（mononuclear cell，MNC）輸注量、

4、CD34+細(xì)胞輸注量、移植前疾病危險(xiǎn)度、復(fù)發(fā)、ABO血型相合度、Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主?。╝cute graft-versus-host disease，aGVHD）、廣泛性慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease，cGVHD）、活動(dòng)性感染、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）及T細(xì)胞亞群對(duì)移植后血小板恢復(fù)的影響，并

5、探究血小板水平與預(yù)后的相關(guān)性。
　　2.為研究移植后血小板減少的相關(guān)機(jī)制，收集蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科行異基因造血干細(xì)胞移植后合并血小板減少病例。研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：造血干細(xì)胞移植后+60天后，血小板計(jì)數(shù)<60×109/L持續(xù)7天以上，且粒系及紅系重建良好?？傆?jì)31例，其中男性17例，女性14例，中位年齡38（14-52）歲，并收集同期造血干細(xì)胞移植后血象重建良好患者27例及健康對(duì)照19例。采集患者血漿及骨髓標(biāo)本，分別檢測(cè)骨髓巨核細(xì)

6、胞多倍體分布、血漿TPO水平、抗c-Mpl自身抗體、血小板相關(guān)抗體及骨髓巨核細(xì)胞相關(guān)抗體。
　　3.為探索安全有效地治療移植后血小板減少的新方法，13例造血干細(xì)胞移植后難治性血小板減少患者予地西他濱聯(lián)合TPO治療，觀察治療后血小板水平變化及其他安全性指標(biāo)。療效評(píng)價(jià)：主要療效：治療前血小板<100×109/L，治療后血小板絕對(duì)值增加≥30×109/L，或治療前血小板依賴輸注患者，治療后血小板穩(wěn)定脫離輸注；次要療效：治療前血小板<10

7、0×109/L，治療后血小板絕對(duì)值增加在（10-30）×109/L之間；無(wú)療效：治療后依賴輸注或血小板絕對(duì)值增加<10×109/L。
　　結(jié)果:
　　1.造血干細(xì)胞移植后血小板減少危險(xiǎn)因素及預(yù)后研究中，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD及活動(dòng)性感染是重度血小板減少發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板減少組患者廣泛性cGVHD發(fā)生率顯著高于血小板正常組患者，輕中度血小板減少組患者輸注CD34+細(xì)胞量少于血小板正常組，中度血小板減少組CMV拷貝數(shù)>7.6

8、×105患者比例顯著高于血小板正常組，移植前本病高危及移植后復(fù)發(fā)狀態(tài)的患者發(fā)生重度血小板減少機(jī)率顯著增加。此外，移植類(lèi)型、ABO血型相和度、輸注MNC量、EBV感染率在各組中無(wú)明顯差異。移植后血小板減少組患者生存率顯著低于血小板正常組患者。
　?、?Ⅳ度aGVHD及活動(dòng)性感染是SFPR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD是DPR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DPR及SFPR組輸注CD34+細(xì)胞數(shù)顯著低于GGF組，SFPR組患者移植前本病高危的發(fā)生

9、率高于GGF組，復(fù)發(fā)患者合并DPR及SFPR較GGF增高，SFPR組CMV拷貝數(shù)>7.6×105患者比例高于GGF組。此外，各組間供受體ABO血型相和度、移植類(lèi)型、EBV感染率、輸注MNC量、T細(xì)胞亞群均無(wú)明顯差異。DPR及SFPR組患者生存率顯著低于GGF組。
　　2.造血干細(xì)胞移植后血小板減少相關(guān)機(jī)制研究中，血小板減少組患者巨核細(xì)胞倍體分布較正常對(duì)照及重建正?；颊咦笠?，2倍體巨核細(xì)胞明顯增多，而8倍體及16倍體巨核細(xì)胞少于正常

10、對(duì)照。血漿血小板相關(guān)抗體水平檢測(cè)顯示血小板減少組與對(duì)照組無(wú)明顯差異，巨核相關(guān)抗體顯示血小板減少組顯著高于血小板正常組及健康對(duì)照。移植后血小板減少組血漿TPO水平較血小板正常組及健康對(duì)照顯著增高，各組患者抗c-Mpl自身抗體陽(yáng)性率無(wú)明顯差異。
　　3.造血干細(xì)胞移植后難治性血小板減少治療研究中，研究對(duì)象12例達(dá)主要療效，1例達(dá)次要療效；治療有效率為100%，中位起效時(shí)間為22天，研究中未發(fā)現(xiàn)明顯藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
　　結(jié)論:

11、
　　1.造血干細(xì)胞移植后血小板減少受多重因素影響，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD及活動(dòng)性感染是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，還與廣泛性cGVHD、移植前本病危險(xiǎn)度、移植后復(fù)發(fā)狀態(tài)、輸注CD34+細(xì)胞數(shù)及CMV拷貝數(shù)明顯相關(guān)。血小板減少是移植后患者的不良預(yù)后因素。
　　2.造血干細(xì)胞移植后血小板減少的發(fā)生，存在巨核細(xì)胞增殖及成熟障礙，可能與體內(nèi)相關(guān)抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞破壞增多有關(guān)。
　　3.地西他濱能有效治療造血干細(xì)胞移植后血小板減少，無(wú)明