2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、第一部分
  Afatinib作為第二代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),已有證據(jù)顯示其對(duì)EGFR敏感型突變非小細(xì)胞肺癌患者療效確切。然而,afatinib聯(lián)合包括放療在內(nèi)其它治療未被詳細(xì)研究。本研究中,我們通過(guò)長(zhǎng)期逐級(jí)暴露于gefitinib建立了gefitinib耐藥細(xì)胞株P(guān)C-9-GR細(xì)胞,建立的PC-9-GR細(xì)胞發(fā)生獲得性T790M突變。Afatinib顯著增加了攜帶獲得性T790M突變的PC-9-GR

2、放療反應(yīng),而對(duì)原發(fā)T790M突變的H1975和EGFR野生型的H460細(xì)胞無(wú)明顯作用。在PC-9-GR細(xì)胞中,afatinib阻斷了EGFR和ERK的磷酸化,并造成放療后AKT磷酸化延遲。Afatinib也導(dǎo)致PC-9-GR細(xì)胞放療后凋亡增加,抑制DNA損傷修復(fù)功能,并在移植瘤模型中增強(qiáng)了放療的抑瘤效果。本研究提示afatinib可能對(duì)攜帶獲得性T790M突變非小細(xì)胞肺癌是一種有潛力的放療增敏劑,也為以后臨床應(yīng)用afatinib聯(lián)合放療

3、提供了理論支撐。
  第二部分
  臨床上發(fā)現(xiàn)afatinib能夠治療腦轉(zhuǎn)移,但具體的機(jī)制尚不清楚。本研究評(píng)價(jià)afatinib治療腦轉(zhuǎn)移的療效并評(píng)估其穿透血腦屏障的能力以及作用靶點(diǎn)。本研究利用建立的小鼠腦轉(zhuǎn)移模型,對(duì)腫瘤負(fù)荷每周測(cè)量一次。腫瘤生長(zhǎng)抑制率用TGI=[1-(治療組腫瘤大小變化/對(duì)照組腫瘤大小變化)×100%]表示。我們同時(shí)測(cè)定afatinib的藥動(dòng)藥效學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)15 mg/kg和30 mg/kg afati

4、nib能夠顯著抑制PC-9細(xì)胞增殖,第14天時(shí)TGI分別為90.2%和105%。血漿afatinib濃度在給予30mg/kg的afatinib后,0.5h濃度為91.4±31.2 nmol/L,1h后達(dá)到峰值為417.1±119.9nmol/L,然后逐漸下降。腦脊液中afatinib濃度與血漿類(lèi)似。Afatinib在血漿和腦脊液的半衰期分別為5.0 h和3.7 h。血漿和腦脊液的AUC(0-24h)分別為2375.5nmol/h和29.

5、1 nmol/h。血漿和腦脊液afatinib濃度呈正相關(guān)(r=0.844,p<0.01)。免疫組化顯示pEGFR信號(hào)在給予30 mg/kg afatinib1h后降低了90%。藥效學(xué)分析顯示Emax為86.5%,EC50為0.26 nmol/L。腦脊液afatinib濃度和pEGFR之間存在負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)afatinib能夠透過(guò)血腦屏障抑制肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤。腦脊液濃度與血漿濃度相關(guān),并進(jìn)一步抑制了腦腫瘤組織EGFR磷酸化。我們的研究為

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