繼發(fā)性T790M突變對晚期非小細胞肺癌患者的影響及預(yù)后因素分析.pdf

1、目的：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKIs）對有EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者具有良好的治療效果。然而，幾乎所有患者在應(yīng)用EGFR-TKIs治療的過程中均會面臨耐藥的問題，其中最常見的耐藥機制是T790M突變。本研究主要探討晚期

2、肺腺癌患者T790M基因突變與EGFR-TKIs繼發(fā)耐藥及患者預(yù)后的關(guān)系，從而為后續(xù)治療方案的選擇提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　1.篩選符合試驗標(biāo)準(zhǔn)的病例，共納入19例經(jīng)病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的晚期肺腺癌患者的臨床病例資料。所有患者均有EGFR基因（18、19或21）突變并接受吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺嶂委?，在病情進展后，對患者進行外周血EGFR基因突變的檢測，根據(jù)檢測結(jié)果將患者分為兩組：T790M突變組和無T790

3、M突變組。T790M突變組后續(xù)給予奧希替尼靶向治療，無T790M突變組后續(xù)給予化療或除奧希替尼外的靶向藥物。每種方案應(yīng)用1個月后，根據(jù) RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對兩組進行療效評價，比較兩組之間的客觀有效率（Objective Response Rate， ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate， DCR）、無進展生存期（Progression Free Survival，PFS）、總生存期（Overa

4、ll Survival, OS）。同時根據(jù)年齡、性別、身體狀況（Performance Status，PS）評分、治療史（原發(fā)病手術(shù)史、化療史）、有無慢性?。ǜ哐獕翰　⒐谛牟?、血栓狀態(tài)）、轉(zhuǎn)移器官等幾方面進行單因素及多因素分析，從而尋找影響療效的因素。
　　2.通過電話隨訪、收集住院或門診復(fù)查病例進行隨訪。隨訪時間從患者入組后第1天開始計算，截止日期為2017年1月31日。截至隨訪結(jié)束日期，19例患者中9人死亡，0人失訪，隨訪率：

5、100％?；颊咧委熼_始為研究起點，終點為最近一次隨訪時間、失訪、患者死亡時間。
　　3應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，OS的影響因素采用Cox回歸分析，所得數(shù)據(jù)P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.T790M在獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者中的狀態(tài)
　　19例患者二次檢測后的EGFR突變狀態(tài)：4例患者為EGFR19合

6、并T790M突變，5例患者為EGFR21合并T790M突變，3例患者為T790M突變，7例患者無T790M突變（同時無其他EGFR基因突變）。其中，共有12例患者的外周血中檢測到T790M突變，占總研究對象的63.15%。
　　2.獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者后續(xù)治療的選擇情況
　　在19例入組患者中，T790M突變組患者12例，后續(xù)均給予奧希替尼治療；無T790M突變組患者7例，其中5例患者給予除奧希替尼以

7、外的其它靶向藥物（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔?例患者給予含多西他賽化療方案治療。
　　3.獲得性 EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者經(jīng)不同治療后其 DCR及ORR的情況
　　T790M突變組患者的DCR為50.0%（6/12），無T790M突變組患者的DCR為57.1%（4/7），兩組患者的疾病控制率沒有顯著性差異（P=0.764）。
　　兩組患者的ORR均為0。
　　4.獲得性EGFR-TKIs耐藥的

8、NSCLC患者經(jīng)不同治療后其PFS及OS的情況
　　在19例入組患者中，共12例患者獲得PFS的數(shù)據(jù)，其中T790M突變組患者8例，無T790M突變組患者4例。T790M突變組中位PFS為4個月，95%可信區(qū)間為[3.105，4.895]，無T790M突變組中位PFS為3個月，95%可信區(qū)間為[1.503，4.497]，P=0.486，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　所有患者均納入到OS統(tǒng)計中，T790M突變組患者中位OS為31個月，9

9、5%可信區(qū)間為[22.423，39.577]，無T790M突變組中位OS為26個月，95%可信區(qū)間為[10.728，41.272]，P=0.044，存在統(tǒng)計學(xué)差異。
　　5.影響獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者預(yù)后的因素
　　所有患者均入組預(yù)后分析，結(jié)果針對患者預(yù)后因素，包括：年齡、性別、PS評分、有無原發(fā)灶手術(shù)、有無聯(lián)合血管靶向藥、血清CEA水平、有無化療史、有無骨轉(zhuǎn)移、有無腦轉(zhuǎn)移、有無惡性胸水、有無肺轉(zhuǎn)移、有

10、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、凝血功能情況、有無高血壓、有無心臟病、是否存在血栓進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)患者有無心臟病、是否存在血栓與 OS相關(guān)（P<0.05）。將單因素分析篩選出的P＜0.05的變量進行多因素分析結(jié)果顯示：有無心臟病、是否存在血栓為EGFR-TKIs耐藥后NSCLC患者OS的獨立影響因素（P<0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.T790M突變是晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)過EGFR-TKIs治療后最常出現(xiàn)的耐藥突變。
　　2.通