繼發(fā)性T790M突變對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的影響及預(yù)后因素分析.pdf

1、目的：表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKIs）對(duì)有EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者具有良好的治療效果。然而，幾乎所有患者在應(yīng)用EGFR-TKIs治療的過(guò)程中均會(huì)面臨耐藥的問(wèn)題，其中最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是T790M突變。本研究主要探討晚期

2、肺腺癌患者T790M基因突變與EGFR-TKIs繼發(fā)耐藥及患者預(yù)后的關(guān)系，從而為后續(xù)治療方案的選擇提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　1.篩選符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的病例，共納入19例經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的晚期肺腺癌患者的臨床病例資料。所有患者均有EGFR基因（18、19或21）突變并接受吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺嶂委煟诓∏檫M(jìn)展后，對(duì)患者進(jìn)行外周血EGFR基因突變的檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為兩組：T790M突變組和無(wú)T790

3、M突變組。T790M突變組后續(xù)給予奧希替尼靶向治療，無(wú)T790M突變組后續(xù)給予化療或除奧希替尼外的靶向藥物。每種方案應(yīng)用1個(gè)月后，根據(jù) RECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，比較兩組之間的客觀有效率（Objective Response Rate， ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate， DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）、總生存期（Overa

4、ll Survival, OS）。同時(shí)根據(jù)年齡、性別、身體狀況（Performance Status，PS）評(píng)分、治療史（原發(fā)病手術(shù)史、化療史）、有無(wú)慢性?。ǜ哐獕翰?、冠心病、血栓狀態(tài)）、轉(zhuǎn)移器官等幾方面進(jìn)行單因素及多因素分析，從而尋找影響療效的因素。
　　2.通過(guò)電話(huà)隨訪、收集住院或門(mén)診復(fù)查病例進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間從患者入組后第1天開(kāi)始計(jì)算，截止日期為2017年1月31日。截至隨訪結(jié)束日期，19例患者中9人死亡，0人失訪，隨訪率：

5、100％。患者治療開(kāi)始為研究起點(diǎn)，終點(diǎn)為最近一次隨訪時(shí)間、失訪、患者死亡時(shí)間。
　　3應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，OS的影響因素采用Cox回歸分析，所得數(shù)據(jù)P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.T790M在獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者中的狀態(tài)
　　19例患者二次檢測(cè)后的EGFR突變狀態(tài)：4例患者為EGFR19合

6、并T790M突變，5例患者為EGFR21合并T790M突變，3例患者為T(mén)790M突變，7例患者無(wú)T790M突變（同時(shí)無(wú)其他EGFR基因突變）。其中，共有12例患者的外周血中檢測(cè)到T790M突變，占總研究對(duì)象的63.15%。
　　2.獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者后續(xù)治療的選擇情況
　　在19例入組患者中，T790M突變組患者12例，后續(xù)均給予奧希替尼治療；無(wú)T790M突變組患者7例，其中5例患者給予除奧希替尼以

7、外的其它靶向藥物（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼），2例患者給予含多西他賽化療方案治療。
　　3.獲得性 EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者經(jīng)不同治療后其 DCR及ORR的情況
　　T790M突變組患者的DCR為50.0%（6/12），無(wú)T790M突變組患者的DCR為57.1%（4/7），兩組患者的疾病控制率沒(méi)有顯著性差異（P=0.764）。
　　兩組患者的ORR均為0。
　　4.獲得性EGFR-TKIs耐藥的

8、NSCLC患者經(jīng)不同治療后其PFS及OS的情況
　　在19例入組患者中，共12例患者獲得PFS的數(shù)據(jù)，其中T790M突變組患者8例，無(wú)T790M突變組患者4例。T790M突變組中位PFS為4個(gè)月，95%可信區(qū)間為[3.105，4.895]，無(wú)T790M突變組中位PFS為3個(gè)月，95%可信區(qū)間為[1.503，4.497]，P=0.486，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　所有患者均納入到OS統(tǒng)計(jì)中，T790M突變組患者中位OS為31個(gè)月，9

9、5%可信區(qū)間為[22.423，39.577]，無(wú)T790M突變組中位OS為26個(gè)月，95%可信區(qū)間為[10.728，41.272]，P=0.044，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　5.影響獲得性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者預(yù)后的因素
　　所有患者均入組預(yù)后分析，結(jié)果針對(duì)患者預(yù)后因素，包括：年齡、性別、PS評(píng)分、有無(wú)原發(fā)灶手術(shù)、有無(wú)聯(lián)合血管靶向藥、血清CEA水平、有無(wú)化療史、有無(wú)骨轉(zhuǎn)移、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移、有無(wú)惡性胸水、有無(wú)肺轉(zhuǎn)移、有

10、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、凝血功能情況、有無(wú)高血壓、有無(wú)心臟病、是否存在血栓進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)患者有無(wú)心臟病、是否存在血栓與 OS相關(guān)（P<0.05）。將單因素分析篩選出的P＜0.05的變量進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示：有無(wú)心臟病、是否存在血栓為EGFR-TKIs耐藥后NSCLC患者OS的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.T790M突變是晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)EGFR-TKIs治療后最常出現(xiàn)的耐藥突變。
　　2.通