耐藥蛋白表達對非小細(xì)胞肺癌患者療效和預(yù)后的影響.pdf

1、背景和目的 肺癌是常見的腫瘤死亡原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung canopy，NSCLC)占所有肺癌的75％。超過一半的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期(ⅢB或Ⅳ期)，失去了手術(shù)機會，因此化療成為肺癌重要的治療手段，然而腫瘤細(xì)胞對藥物的耐受性卻導(dǎo)致了肺癌化療的失敗。體外研究表明由藥物轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物外排增加是NSCLC耐藥的主要機制，目前發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運蛋白主要是ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族的P-糖蛋白(P-glycop

2、rotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistanceproteinl，MRP1)和乳腺癌耐藥蛋白(breast oancer resistance protein，BCRP)，P-gp、MRP1和BCRP是作為藥物轉(zhuǎn)運蛋白在耐藥的腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，且被證實是介導(dǎo)臨床腫瘤化療過程中多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)發(fā)生的重要機制。體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，三種藥物轉(zhuǎn)運蛋白的表達介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞

3、耐藥的耐藥譜有所不同，如：P-gp主要介導(dǎo)生物堿類、抗癌抗生素、鬼臼霉素類、紫杉醇以及烷化劑等藥物的耐藥；MRP1藥物轉(zhuǎn)運譜類似于P-gp，但對紫杉醇轉(zhuǎn)運則不如P-gp；BCRP過度表達可導(dǎo)致對藥物敏感的細(xì)胞對拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、SN-38(伊立替康的活性代謝物)、米托葸醌、阿霉素等耐藥，而對長春新堿、紫杉醇和順鉑依然敏感。 為了更進一步了解P-gp、MRP1和BCRP在NSCLC發(fā)生發(fā)展過程中的作用，及其表達與臨床治療的關(guān)系，

4、對66例病理和臨床資料完整的NSCLC患者治療前腫瘤組織標(biāo)本進行耐藥蛋白表達檢測，探討藥物轉(zhuǎn)運蛋白表達與患者臨床病理特征的關(guān)系，評估其在判斷化療敏感性中的臨床應(yīng)用前景，及其表達對NSCLC患者預(yù)后的影響。 材料和方法 收集河南省腫瘤醫(yī)院2003～2005年臨床資料完整的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌病例66例，被檢測的腫瘤標(biāo)本均為石蠟包埋組織，其中，手術(shù)標(biāo)本34例、纖支鏡標(biāo)本32例。所有患者均為初治，接受手術(shù)患者術(shù)前均未行放、化療。

5、采用免疫組化SP法檢測P-gp、MRP1、BCRP在肺癌組織中的表達。用已知的正常肺組織作陽性對照。由兩位免疫組化室的病理醫(yī)師在不知道任何臨床和病理資料的情況下采用半定量的方法對免疫組化染色共同評估。病理類型的評估基于WHO的標(biāo)準(zhǔn)，治療前評估基于胸部X線，胸部或腹部CT，腦部CT或MRI，全身骨掃描，臨床分期采用目前通用的國際分期標(biāo)準(zhǔn)。所有入組病例的確診中位年齡56歲(范圍35-75歲)。所有進展期NSCLC患者接受以鉑類為主的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合

6、化療方案化療。全部入組患者中位隨訪時間311天(范圍31-759天)。 采用SAS 8．1統(tǒng)計分析軟件，對P-gp、MRP1和BCRP的表達與臨床病理特征的關(guān)系分別采用單因素logistic回歸分析；耐藥蛋白表達與化療效果的關(guān)系評定采用Logistic回歸分析；單變量生存分析和生存曲線用Kaplan-Meier法獲得；多變量生存分析用多元COX回歸法，采用模型為stepwisc;所有統(tǒng)計分析過程均采用α=0．05為顯著性檢驗水準(zhǔn)

7、?？偟纳鏁r間定義為從確診到死亡的時間。 結(jié)果 1．P-gp、MgP1、BCRP在NSCLC中的表達及其與患者臨床病理特征的關(guān)系。 66例NSCLC組織標(biāo)本中P-gp、MRP1和BCRP總陽性表達率分別為40．91％、72．73％和43．94％。 NSCLC組織中P-gp表達率女性高于男性，隨著年齡的增加表達率下降，不吸煙患者的表達率高于有吸煙史的患者，腺癌高于鱗癌；MRP1在腺癌中的表達率高于鱗癌；BC

8、RP的表達與臨床病理特征無關(guān)。 2．P-gp、MRP1、BCRP表達對NSCLC患者化療效果的影響。 對32例臨床有可評價病灶的NSCLC患者化療2周期后評價療效，比較耐藥蛋白表達與患者化療效果的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)，BCRP表達與患者的化療效果相關(guān)(OR=5．042，95％CI=1．107～22．9660)；MRP1和P-gp的表達與患者的化療效果無關(guān)(OR=5．000，1．016；95％CI=0．826～30．277，0．25

9、3～4．084)。 3．P-gp、MRPl、BCRP表達對NSCLC患者預(yù)后和生存的影響。 在包括所有病例的生存分析中發(fā)現(xiàn)，TNM分期越晚生存時間越短(β=1．14397、P=0．0002、HR=3．139)，P-gp和MRP1表達陽性的患者比陰性的患者生存時間長(β=1．05599、P=0．0445、HR=0．348)，而患者的其他臨床病理特征如：性別、年齡、吸煙史，腫瘤的病理類型對生存時間沒有影響；在對不同病理類型的

10、病例分組進行生存分析發(fā)現(xiàn)，在腺癌組，TNM分期越晚生存時間越短(β=2．66275、P=0．0324、HR=14．336)，P-gp表達陽性的患者比陰性的患者生存時間長(β=2．62840、P=0．0426、HR=0．072)；在鱗癌組中未能發(fā)現(xiàn)臨床病理特征和生存時間相關(guān)。 結(jié)論 1．BCRP可以作為判斷晚期NSCLC患者化療效果的預(yù)測因子， BCRP可以作為一個分子靶點用于減少進展期NSCLC病人化療藥物耐藥的研究。