17-DMAG對(duì)EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549和H1975作用的體外研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師(或指導(dǎo)小組)的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開(kāi)和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名單位為河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。研究生簽冬窈睦番導(dǎo)師簽章二級(jí)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)蓋章：哆煲Io碉3孽“二7k。：。，“

2、∥。、河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注等內(nèi)容外，文中不包含其他人已發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫(xiě)，文責(zé)自負(fù)。研究生簽碴耆導(dǎo)師簽章：矽移眵昂中文摘要17DMAG對(duì)EGFRTKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549和H1975作用的體外研究摘要目的：肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤，在我國(guó)發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，其中80％以上為

3、非小細(xì)胞肺癌。雖然手術(shù)、化療和放療等治療方法的水平不斷提高，但在肺癌中的療效仍然不能令人滿意。近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR瞰)吉非替尼和厄洛替尼已應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的臨床治療，并提高了部分患者的生存率。然而，非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFRTKI產(chǎn)生的原發(fā)性及獲得性耐藥限制了其臨床應(yīng)用，需要探索新的策略或方法來(lái)克服這個(gè)問(wèn)題。最近國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為熱休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)抑制劑作為

4、多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物可以治療非小細(xì)胞肺癌，而對(duì)于EGFRTKI原發(fā)性及獲得性耐藥的不同非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株，它們是否均具有抗腫瘤活性結(jié)論尚未統(tǒng)一。研究表明，HSP90在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，并促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移。它的“客戶蛋白“包括各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，因此抑制HSP90能從多種途徑和環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用，這為解決非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)TKI的耐藥提供了新的思路。目前HSP90抑制劑在治療惡性腫瘤方面已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)并取得了較為滿

5、意的結(jié)果。HSP90抑制劑17DMAG是格爾德霉素的衍生物，它比17AAG具有更強(qiáng)的水溶性和更高的口服生物利用度，在多種惡性腫瘤中己完成了I期臨床試驗(yàn)。本研究通過(guò)觀察17DMAG對(duì)EGFRTKl分別原發(fā)性及獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549和H1975的作用，旨在探討它在體外對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡與EGFR蛋白表達(dá)的影響及其可能的機(jī)制。方法：以不同濃度的17DMAG分別作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549和H197524、48、72h后，應(yīng)用