EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌后出現(xiàn)獲得性耐藥的機(jī)制研究.pdf

1、目的:表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療具有對(duì)TKI敏感的EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)療效和安全性均較好。但多數(shù)患者在治療開(kāi)始后的一年內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展，提示出現(xiàn)了繼發(fā)的耐藥性。研究導(dǎo)致這種獲得性耐藥的機(jī)制，能夠?yàn)槟退幒蟮倪M(jìn)一步治療方法提供重要的理論依據(jù)。
　　方法:本研究通過(guò)下一代測(cè)序技術(shù)(NGS)，對(duì)25例2010年到2017年在北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診，并經(jīng)第一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)

2、獲得性耐藥的患者留取的耐藥后腫瘤標(biāo)本進(jìn)行共416個(gè)基因的靶向測(cè)序，對(duì)與腫瘤對(duì)EGFR-TKI的耐藥性相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總和分析，并結(jié)合測(cè)序結(jié)果與患者的臨床資料探究耐藥機(jī)制與臨床特點(diǎn)間的聯(lián)系。
　　結(jié)果:25例患者中，48.0％(12/25)檢出EGFR T790M的突變;12.0％(3/25)的患者檢出PIK3CA的突變，并且其中2人同時(shí)存在T790M突變;8.0％(2/25)的患者檢出MET基因擴(kuò)增，均與T790M突變共存

3、。在耐藥機(jī)制未知的患者中，發(fā)現(xiàn)多種可能通過(guò)旁路或直接激活EGFR下游通路的基因變異，可能為這些患者產(chǎn)生耐藥性的原因。結(jié)合臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，T790M突變的發(fā)生率可能與年齡相關(guān)，在60歲以上的患者中，T790M的出現(xiàn)率遠(yuǎn)高于60歲以下的患者(83.3％vs15.4％)，具有顯著性差異(p=0.001)。其余因素包括性別、吸煙史、腫瘤病理分型、使用的EGFR-TKI的種類、是否一線應(yīng)用TKI治療以及EGFR初始的敏感突變類型在T790M突變

4、的發(fā)生率中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而T790M突變陽(yáng)性的患者總體的總生存期以及進(jìn)展后生存期比T790M陰性的患者較長(zhǎng)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。
　　結(jié)論:EGFR T790M突變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)的NSCLC對(duì)EGFR-TKI的獲得性耐藥機(jī)制，且年齡超過(guò)60歲的患者出現(xiàn)T790M突變的可能性遠(yuǎn)高于年齡小于60歲的患者。此外，EGFR L833F突變、EGFR exon19缺失突變的丟失、FGFR1基因擴(kuò)增、AKT2基因擴(kuò)增、PTEN基因缺失突變、H