非小細胞肺癌患者對EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制及后續(xù)治療策略研究進展.pdf

1、表皮生長因子受體家族（erbB）成員包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。這些細胞膜受體由細胞外的配體結(jié)合部位和細胞內(nèi)的催化區(qū)域組成，結(jié)合細胞外的生長因子配體后，形成同源或異二聚體。這些二聚體的形成可以激活受體酪氨酸激酶的活性，開始細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶

2、控制著細胞內(nèi)信號途徑，促進細胞生長、增殖、分化以及轉(zhuǎn)移。EGFR激活突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是NSCLC的一組分子亞群。NSCLC涉及多種受EGFR調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，如編碼EGFR通道蛋白的基因突變，導(dǎo)致蛋白酪氨酸激酶調(diào)控失常，引起細胞凋亡障礙、異常增殖以及癌細胞播散等。多種特異的EGFR激活突變已經(jīng)被確定，包括單個核苷酸突變、結(jié)構(gòu)內(nèi)復(fù)制/插入以及單個核苷酸置換。在NS

3、CLC患者中最常見的EGFR激活突變是19外顯子的缺失和21外顯子的單個氨基酸置換（L858R）。這些突變位于催化區(qū)域內(nèi)，導(dǎo)致EGFR激活。有證據(jù)顯示EGFR激活突變的NSCLC變得完全依賴EGFR去激活下游區(qū)細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）可以抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷下游區(qū)

4、信號級聯(lián)反應(yīng)，使NSCLC細胞不能復(fù)制，導(dǎo)致細胞凋亡。EGFR-TKIs（如厄洛替尼和吉非替尼）可逆結(jié)合于激酶區(qū)域，可以有效抑制突變型EGFR。
　　本研究發(fā)現(xiàn)，EGFR激活突變的NSCLC患者，對EGFR-TKIs治療有獨特的敏感性，在一線治療中，反應(yīng)率（response rate，RR）大約75％。當(dāng)前，厄洛替尼和吉非替尼在EGFR激活突變的晚期NSCLC患者中，被推薦作為一線治療方案，以及NSCLC患者的二、三線治療方案，而

5、不用考慮EGFR突變狀態(tài)，甚至可以作為維持治療方案。這些EGFR-TKIs在EGFR激活突變的NSCLC患者的一線治療中，與化療相比，可以改善無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）。但這些EGFR突變型NSCLC患者在平均10~14個月后，往往出現(xiàn)對EGFR-TKIs耐藥。而T790M突變、MET擴增及表型轉(zhuǎn)化等耐藥機制的發(fā)現(xiàn)，為從分子機制研發(fā)克服EGFR-TKIs耐藥的新一代的靶向藥物提夠了理論