Filamin A對EGFR突變非小細胞肺癌TKIs敏感性的影響.pdf

1、河北醫(yī)科大學學位論文使用授權及知識產權歸屬承諾科大學有權對本學位論文進行交流、公開和使用。凡發(fā)表與學位論文主要申報的專利等知識產權均歸河：IL醫(yī)科大學所有。否則，承擔相應的法律責低。、一鬈jj囂氛一簽名渺武聊拂葺磁旨一日”。：j、?！瘢?，’‘河北醫(yī)科大學研究生學位論文獨創(chuàng)性聲明本論文是在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標注等內容外，文中不包含其他人己發(fā)表或撰寫的研究成果，指導教師對此進行了審定。本論文由本人獨立

2、撰寫，文責自負。研究生虢旃’拭導師簽章：等緩旨、勁I多年；月習日中文摘要FilaminA對EGFR突變非小細胞肺癌TKIS敏感性的影響摘要目的：肺癌依然是世界范圍內癌性死亡最主要的原因，據網絡數據庫GLoBOCAN2012的資料顯示，在2012年，全球約有141千萬新發(fā)癌癥病例，820萬患者死于癌癥，其中568％的癌癥患者以及649％的癌癥死亡患者來自于欠發(fā)達國家。非小細胞肺癌約占全部肺癌的85％。雖然醫(yī)療技術在過去20年取得質的飛越，

3、但是晚期非小細胞肺癌患者的預后依然很差，目前推薦的以鉑類為基礎的雙藥聯(lián)合一線化療方案有效率僅為20％，中位生存期為810個月，以鉑類為基礎的雙藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗可使中位生存期輕微延長至12個月，以紫杉醇和培美曲塞為代表的二線化療方案有效率僅為8％9％，無疾病進展期少于3—5個月。吉非替尼和厄洛替尼是一種可逆的小分子ATP類似物，最初設計用于抑制野生型表皮生長因子酪氨酸激酶，隨著臨床研究的深入，Paez和Lynch等的研究證實，腫瘤細

4、胞中EGFR基因突變與EGFRTKIs的敏感性相關，對表達EGFR活化突變(21位外顯子L858R突變和19位外顯子E746A750突變)的晚期非小細胞肺癌患者敏感性較高。隨后EGFR基因突變即成為選擇肺癌病人或預測EGFRTKIs是否有效的重要指標。在西方人群中具有這些活化突變的腫瘤占非小細胞肺癌的10％一15％，而在亞洲人群為40％。遺憾的是，盡管第一代TKIs對擁有EGFR活化突變的患者擁有良好的初始治療效果，但是大部分患者經過9

5、14個月的治療后會進入疾病進展期。通過建立臨床前模型和從疾病進展的患者身上獲取腫瘤組織等方法，讓我們獲知了一系列導致EGFRTKIs耐藥的機制，基因和信號異常都會導致耐藥的發(fā)生，例如HER2擴增、MET擴增、PIK3CA突變、BRAF突變、NFl缺失和潛在的FGFR信號傳導。此外，耐藥的腫瘤會有組織學的改變，例如轉化為小細胞肺癌或者表皮間葉組織。然而更多的證據表明，發(fā)生于EGFR的二次突變進而導致第790位點蘇氨酸轉變?yōu)榈鞍彼?T790