PD-1、PDL-1、LMP-1在HL中的表達(dá)及意義.pdf

1、背景與目的：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma,HL）的組成特征為缺乏惡性細(xì)胞，而免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞豐富。盡管腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫系統(tǒng)強(qiáng)大,但是惡性細(xì)胞能夠有效地逃避免疫監(jiān)視以及利用免疫支持促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞的生長和增殖。HL患者被公認(rèn)為具有細(xì)胞免疫缺陷。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，我們可以利用靶向相關(guān)通路從而解決免疫逃逸的問題。阻斷PD-1/PDL-1軸在多種實(shí)體瘤中已經(jīng)顯示出了良好的療效[1]。PD-1的生理作用是保證T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并平衡T

2、細(xì)胞的活化和增殖。腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)PDL-1與微環(huán)境中的細(xì)胞表達(dá)的PD-1結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號(hào)（抑制T細(xì)胞活化和增殖），從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。PD-1存在于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞[2]。PD-1具有兩個(gè)配體：程序性死亡配體-1（PD-L1）（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。PD-L1已在多種淋巴瘤組織和淋巴瘤細(xì)胞系中檢測(cè)到，因此使用PD-1和PD-L1抑制劑，可下調(diào)對(duì)T細(xì)胞的抑制性作用，使T細(xì)胞

3、重獲免疫殺傷功能。另一方面，在HL中愛波斯坦-巴爾病毒（EBV）涉及的發(fā)病機(jī)理約占40％。既往研究已經(jīng)顯示出EB病毒相關(guān)的淋巴瘤與PD-1和/或PD-L1表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性[3-4]。EBV表達(dá)潛伏膜蛋白，其中潛伏膜蛋白1（LMP-1）已經(jīng)證明能增強(qiáng)PD-L1（CD274）啟動(dòng)子活性，因此PD-L1在EBV相關(guān)的HL中上調(diào)[5]。少有文獻(xiàn)報(bào)道PD-1、PDL-1、LMP-1在HL中的表達(dá)情況，本實(shí)驗(yàn)主要探討PD-1、PDL-1、LMP-1

4、在初治HL患者中的表達(dá)情況，以及進(jìn)一步探索在HL中PD-1/PD-L1途徑的表達(dá)模式及其與EBV狀態(tài)的關(guān)聯(lián)性。
　　方法：從大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2004年06月至2016年09月的321例HL患者中，篩選出30例初治的HL患者，對(duì)患者的性別、年齡、臨床分期、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組、組織學(xué)類型、有無巨大腫塊等臨床特征進(jìn)行回顧性分析，應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)PD-1、PDL-1、LMP-1蛋白在初治HL患者病理組織中的表達(dá)情況，使用X2檢驗(yàn)行單

5、因素分析，相關(guān)性使用spearman等級(jí)相關(guān)性分析，均以P﹤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：1.30例HL患者中，男性17例（56.7%），女性13例（43.3%），男女比為1:0.76；發(fā)病年齡為16-80歲，其中位年齡為38.5歲；初治時(shí)Ann Arbor分期：Ⅰ期5例、Ⅱ期11例、Ⅲ期3例、Ⅳ期11例；Ⅰ～Ⅱ期共16例（53.3%），Ⅲ～Ⅳ期共14例（46.7%）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組：早期無不良預(yù)后因素7例（23.3%），早期有

6、不良預(yù)后因素9例（30.0%），晚期低危組（IPS評(píng)分0～2分）10例（33.3%），晚期高危組（IPS評(píng)分≥3分）4例（13.3%）；組織學(xué)類型：富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型5例（16.7%），結(jié)節(jié)硬化型7例（23.3%），混合細(xì)胞型11例（36.7%），淋巴細(xì)胞削減型5例（16.7%），不確定2例（6.6%）；初治時(shí)是否有巨大腫塊（縱膈腫塊的最大寬度同胸腔內(nèi)最大直徑的比值即縱膈腫塊比＞0.33，或任何單個(gè)淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊的直徑＞10cm）有

7、3例（10%），無27例（90%）
　　2.30例HL的腫瘤胞中未發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白表達(dá)，PD-1蛋白(微環(huán)境)陽性9例（30%）；30例HL中 PDL-1蛋白(腫瘤細(xì)胞)陽性26例（86.7%），PDL-1蛋白(微環(huán)境)陽性25例（83.3%）；LMP-1蛋白陽性3例（10%）。同一組織切片中PD-1蛋白(微環(huán)境)/PDL-1蛋白(腫瘤細(xì)胞)共表達(dá)患者9例（30%），PD-1蛋白(微環(huán)境)/LMP-1蛋白共表達(dá)患者1例（3.3%）

8、，PDL-1蛋白（腫瘤細(xì)胞）/LMP-1蛋白共表達(dá)患者3例（10%），PD-1蛋白(微環(huán)境)/PDL-1蛋白(微環(huán)境)共表達(dá)患者7例（23.3%），PDL-1蛋白（微環(huán)境）/LMP-1蛋白共表達(dá)患者3例（10%）。
　　3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示：PD-1蛋白(微環(huán)境)、PDL-1（腫瘤細(xì)胞）、PDL-1蛋白(微環(huán)境)、LMP-1蛋白表達(dá)在性別、Ann Arbor分期、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組、組織學(xué)類型、有無巨大腫塊上差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0

9、5）。且PD-1蛋白(微環(huán)境)與 PDL-1蛋白（腫瘤細(xì)胞）（P=0.171）、PDL-1蛋白（腫瘤細(xì)胞）與 LMP-1蛋白（P=0.491）、PDL-1蛋白(微環(huán)境)與PD-1蛋白(微環(huán)境)（P=0.608）、LMP-1蛋白與PDL-1蛋白(微環(huán)境)（P=0.432）、PD-1蛋白(微環(huán)境)與LMP-1蛋白（P=0.899）的表達(dá)均沒有相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1. PD-1蛋白、 PDL-1蛋白、LMP-1蛋白的表達(dá)與H