尼古丁抑制心肌分化和心臟早期發(fā)育及其相關機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2 0 1 1 級博士學位論文尼古丁抑制心肌分化和心臟早期發(fā)育及其相關機制研究N i c o t i n e p o s u r e 。p a i r c a r d i a c d i 。。?！痳 e n t i a t i o na n d l C O t l n ee x o s u r e l m a i r C a r l a c l l I e r e n t l a t l o na nm y o g e n

2、e s i sd u r i n ge a r l yd e v e l o p m e n ta n d t h e r e l e v a n tm e c h a n i s m課題來源：自選學位申請人專 業(yè) 名 稱培 養(yǎng) 層 次導 師 姓 名答辯委員會主席答辯委員會委員論文評審專家江雪燕藥理學博士余細勇裴雪濤教授李揚秋教授趙樹進教授高國全教授徐江平教授鄭少憶教授單志新教授王華東教授王蔚東教授2 0 1 4 年5 月2 2 曰 廣

3、州摘要研究報道尼古丁通過促血管生成的作用促進動脈粥樣硬化并加速腫瘤的形成和進展，但尼古丁能否及如何影響心肌細胞分化和心臟早期發(fā)育的相關研究也尚未有報道。心臟發(fā)育是～個復雜的級聯(lián)調節(jié)過程，包括大量的轉錄因子，心肌共轉錄因子及其相關的信號通路共同參與和相互作用。抑制和干擾這些轉錄因子的表達能誘導心肌異常發(fā)育，造成心臟功能受損，這也是誘發(fā)先天性心臟病的遺傳危險因素。大量研究報道，數(shù)個重要的心肌轉錄因子的基因突變或異常表達都與先天性心臟病相關，

4、比如心臟特異性同源盒轉錄因子N k x 2 ．5 ，鋅指轉錄因子結合蛋白G A T A 4 、T 盒基因T b x 5 和肌球蛋白重鏈M H C ，這些與心肌分化和發(fā)育相關的轉錄因子在早期胚胎中的基因突變和異常表達都能影響心肌分化并導致心臟發(fā)育的缺陷。在胚胎發(fā)育的早期，當胚胎干細胞向心肌細胞分化時，促心肌分化的核轉錄因子發(fā)揮關鍵作用。干擾這些重要的心肌轉錄因子的表達，能夠抑制心肌細胞的生成，從而影響心臟的發(fā)育和心功能。妊娠期母體吸煙作為

5、誘發(fā)先天性心臟病的重要環(huán)境危險因子及其主要毒性和成癮性代謝產(chǎn)物，尼古丁，是否通過干預胚胎心臟發(fā)育過程中的心肌重要因子的表達從而誘發(fā)心臟發(fā)育異常這一發(fā)病機制也尚不清楚。表觀遺傳學調控指在不改變細胞核D N A 序列的情況下，通過對基因結構的修飾作用，基因功能發(fā)生可遺傳性及可逆性的改變。表觀遺傳學修飾是生物發(fā)育過程中重要的調控方式，主要包括D N A 甲基化、非編碼R N A 調控和組蛋白的修飾作用。研究顯示，多種表觀遺傳學修飾作用參與了心

6、臟發(fā)育的過程，而誘發(fā)先天性心臟病的環(huán)境危險因素可通過改變表觀遺傳學修飾作用從而影響心臟發(fā)育過程。D N A 甲基化是主要的表觀遺傳學修飾途徑之一，D N A 甲基化水平的高低能調控基因的表達，通常低甲基化促進基因的表達，而高甲基化則抑制基因的表達。這種修飾途徑發(fā)生在基因的轉錄過程，當親代受到環(huán)境因素的影響下，D N A 甲基化水平發(fā)生改變，從而影響子代基因的表達水平。已有研究報道，妊娠期影響親代的環(huán)境危險因素能夠改變子代心臟組織中某些心