基于手性雙功能硫脲-叔胺催化劑催化的不對(duì)稱反應(yīng)研究.pdf

1、近年來通過氫鍵活化促進(jìn)的不對(duì)稱有機(jī)催化反應(yīng)引起合成化學(xué)家的廣泛興趣，而結(jié)構(gòu)中含有脲/硫脲的有機(jī)催化劑可通過其N-H基團(tuán)與多種反應(yīng)試劑形成雙氫鍵從而實(shí)現(xiàn)良好的催化活性及手性控制。自1998年Jacobsen研究小組的開創(chuàng)性工作以來，已有許多與氨基酸骨架相連的脲/硫脲的手性催化劑應(yīng)用于多種不對(duì)稱反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)了非常好的立體控制。2003年，隨著Takemoto小組首次提出了單分子雙活化概念，設(shè)計(jì)并合成了雙功能脲/硫脲-叔胺催化劑以來，一系列含有

2、各種手性骨架的雙功能脲/硫脲-叔胺催化劑陸續(xù)被包括我們?cè)趦?nèi)的各研究小組所報(bào)道，并在一系列不對(duì)稱催化反應(yīng)中得到了廣泛的應(yīng)用。 本論文分為六個(gè)部分，第一部分綜述了基于脲/硫脲氫鍵活化的不對(duì)稱催化反應(yīng)的研究進(jìn)展；第二部分是關(guān)于以光學(xué)純1，2-二苯基乙二胺(DPEN)，1，2-環(huán)己二胺(DACH)和天然金雞納堿為手性源的雙功能硫脲一叔胺催化劑的設(shè)計(jì)與合成；第三至第五部分分別報(bào)道了硫脲一叔胺催化劑催化的α-取代氰乙酸酯對(duì)乙烯基砜和乙烯基酮

3、的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)、α,α-二氰基烯烴與N-Boc亞胺的不對(duì)稱直接vinylogous Mannich反應(yīng)以及萘酚對(duì)硝基烯烴的新型不對(duì)稱Michael-type Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)；第六部分是作者對(duì)在本論文中所做的研究工作的總結(jié)。 論文的第一部分綜述了近年來基于脲/硫脲催化劑以及雙功能脲/硫脲催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的研究進(jìn)展。 本課題組設(shè)計(jì)并合成了一系列雙功能硫脲-叔胺有機(jī)小分子催化劑，

4、通過改變胺手性源和與硫脲相連芳基的電子效應(yīng)，希望在不對(duì)稱反應(yīng)中篩選得到具有良好催化活性和立體選擇性的雙功能有機(jī)催化劑，論文第二部分詳細(xì)介紹了該類催化劑的設(shè)計(jì)與合成。 論文的第三部分是關(guān)于α-取代的氰乙酸酯作為親核試劑的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的研究報(bào)道。課題組在研究中發(fā)現(xiàn)砜能與硫脲的N-H形成雙氫鍵而被活化，從手性DPEN出發(fā)合成的雙功能硫脲一叔胺催化劑通過協(xié)同活化的方式能夠很好地實(shí)現(xiàn)α-取代的氰乙酸酯對(duì)乙烯基砜的不對(duì)稱Mi

5、chael加成反應(yīng)，在該反應(yīng)中，不僅成功地構(gòu)建了季碳中心，而且底物適用范圍也相當(dāng)廣，不論是對(duì)α-芳基或是烷基取代的氰乙酸酯都具有高對(duì)映選擇性(up to 96％ee)。產(chǎn)物經(jīng)過簡(jiǎn)單衍生即可得到β<'2,2>-取代氨基酸。據(jù)我們所知，這也是首個(gè)通過硫脲N-H的雙氫鍵作用活化砜而發(fā)生的不對(duì)稱Michael反應(yīng)。 在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)這類雙功能硫脲一叔胺催化劑還能夠催化α-取代的氰乙酸酯對(duì)乙烯基酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)。通過對(duì)催

6、化劑的篩選，發(fā)現(xiàn)由手性DACH出發(fā)的雙功能硫脲一叔胺催化劑不論是對(duì)α-芳基或是烷基取代的氰乙酸酯都有很好的催化效果，能夠高對(duì)映選擇性地生成含手性季碳中心并帶多個(gè)官能團(tuán)的Michael加成產(chǎn)物(up to 97％ee)。經(jīng)由簡(jiǎn)單衍生，該加成產(chǎn)物可以很容易地制備多官能團(tuán)化的β<'2,2>-取代氨基酸酯衍生物。此外，我們通過X-ray衍射確定了加成產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型并對(duì)其反應(yīng)過渡態(tài)做了計(jì)算，提出了一種雙功能硫脲-叔胺催化劑與反應(yīng)底物通過多氫鍵方式

7、相互作用的反應(yīng)過渡態(tài)模型。 在論文的第四部分里，首次報(bào)道了經(jīng)由簡(jiǎn)單雙功能硫脲-叔胺催化劑催化的α，α-二氰基烯烴與N-Boc亞胺的不對(duì)稱直接vinylogous Mannich反應(yīng)，對(duì)于各種不同取代的二氰基底物都能獲得非常高的非對(duì)映和對(duì)映選擇性(generally>99％de，96 to>99．5％ee)。反應(yīng)條件溫和，催化劑用量即使降低至0．1 m01％(S/C up to 1000)也能保持對(duì)映選擇性不變。此外，產(chǎn)物經(jīng)衍生可

8、以獲得多手性中心的δ-氨基酸衍生物，這也為選擇性制備光學(xué)純?chǔ)?氨基酸提供了一類有效方法。 論文的第五部分報(bào)道了經(jīng)由金雞納堿衍生的硫脲一叔胺催化劑催化的萘酚對(duì)硝基烯烴的新型的不對(duì)稱Michael-type Friedel-Crafts反應(yīng)。研究表明，不論是α-萘酚還是β-萘酚、芳基取代還是烷基取代的硝基烯烴作為加成物，反應(yīng)都能獲得很好的對(duì)映選擇性(80-95％ee)。研究過程中還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在催化劑的作用下能進(jìn)一步發(fā)生復(fù)雜的串聯(lián)關(guān)環(huán)