NKT細胞在脂肪組織代謝性炎癥中的功能研究.pdf

1、隨著生活水平的提高，肥胖已成為人類健康的重要威脅因素之一。肥胖可以引起胰島素抵抗，進而導致動脈粥樣硬化、高血壓和2型糖尿病等疾病。肥胖往往伴隨著機體多種組織，例如脂肪組織、肝臟、胰腺等組織的慢性炎癥。這種由肥胖引起的慢性炎癥也被稱為代謝性炎癥。至今為止，代謝性炎癥觸發(fā)機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的破壞對于代謝性炎癥的發(fā)生發(fā)展起到關鍵作用。巨噬細胞、NK細胞、ILC2細胞和NKT細胞等多種免疫細胞都參與了肥胖引起的代謝性炎癥。其中

2、巨噬細胞的功能研究的最多，正常狀態(tài)下脂肪組織巨噬細胞以抑炎的M2型巨噬細胞為主，但是隨著肥胖和炎癥的發(fā)展，脂肪組織中促炎的M1型巨噬細胞增加而M2型巨噬細胞減少。M1巨噬細胞產生大量的促炎型細胞因子會促進脂肪組織功能失調進而導致代謝性炎癥和胰島素抵抗。但是，導致M1和M2巨噬細胞比例失衡的因素還不是很清楚。和傳統(tǒng)T細胞不同，NKT細胞不能識別MHC分子提呈的蛋白類抗原而是識別由CD1d分子提呈的脂類抗原。NKT細胞具有重要的免疫調節(jié)能力

3、，在代謝性炎癥中也起到重要的調控作用。但是，不同研究組對于NKT細胞在代謝性炎癥中的功能還存在較大的爭議。NKT細胞與M1、M2巨噬細胞比例失衡以及代謝性炎癥的關系仍不清楚。
　　我們發(fā)現(xiàn)，隨著肥胖的發(fā)展，在代謝性炎癥發(fā)生前，小鼠脂肪組織M2巨噬細胞的CD1d表達特異性下降而M1巨噬細胞的CD1d表達沒有變化。M2巨噬細胞表面CD1d表達的下調影響了M2巨噬細胞的抗原提呈能力，進而導致M1巨噬細胞成為NKT細胞的主要抗原提呈細胞。

4、分選M1或M2巨噬細胞與NKT細胞共培養(yǎng)，與M1巨噬細胞相比，M2巨噬細胞活化NKT細胞后，NKT細胞產生更多的IL4和IL13，而IFNγ分泌相對較少。上述結果說明，M1型巨噬細胞與M2型巨噬細胞活化NKT細胞后會引起不同的免疫應答。進一步，利用M2巨噬細胞CD1d缺陷小鼠(Lyz2cre Cd1dfl/fl，Lyz2△/△)和M1巨噬細胞CD1d缺陷小鼠（Cd11ccre Cd1dfl/fl，Cd11c△/△）我們發(fā)現(xiàn)，喂高脂飼料8

5、周后Lyz2△/△小鼠血糖不耐受較對照鼠更為嚴重，并且該現(xiàn)象一直持續(xù)到16周，而到20周后就和對照鼠接近。相反，Cd11c△/△小鼠到16周才看到血糖不耐受明顯改善，并且持續(xù)到20周以上。這說明不同巨噬細胞與NKT細胞相互作用改變了NKT細胞的血糖調控能力。同時，在CD1d條件性敲除鼠中我們也發(fā)現(xiàn)，脂肪組織M2巨噬細胞活化NKT細胞會促進Th2型免疫反應，促進M2巨噬細胞極化進而抑制代謝性炎癥和胰島素抵抗。相反，脂肪組織M1巨噬細胞活化