SIRT6通過在肌肉組織和脂肪組織中發(fā)揮不同功能調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài).pdf

1、2型糖尿病和肥胖已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)危害人類健康的常見代謝疾病，二者都是由于機(jī)體內(nèi)糖脂代謝紊亂所導(dǎo)致的，但是其發(fā)病的最根本機(jī)制至今還尚未明確，臨床上也沒有能夠治愈的方法。因此，探究2型糖尿病和肥胖的發(fā)病機(jī)制，并研發(fā)出安全有效的治療方案，是代謝領(lǐng)域亟需解決的問題。肌肉組織和脂肪組織在機(jī)體的能量代謝中都起著重要作用，它們既是機(jī)體最重要的產(chǎn)熱組織，又是機(jī)體糖脂代謝的關(guān)鍵器官。SIRT6是一種依賴于NAD+的去乙?；?，已經(jīng)被證實(shí)參與機(jī)體的多種代謝

2、調(diào)控，但是關(guān)于其在肌肉組織和脂肪組織中的特異性作用，至今尚未明確。而鑒定SIRT6在這兩種組織中的調(diào)控作用將有利于為2型糖尿病和肥胖尋找治療靶點(diǎn)。分別構(gòu)建了肌肉組織特異性敲除SIRT6的小鼠模型和脂肪組織特異性敲除SIRT6的小鼠模型。采用肌肉組織特異性敲除SIRT6的小鼠進(jìn)行了生理特征分析、代謝籠檢測(cè)和運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)試等一系列實(shí)驗(yàn)，并檢測(cè)了代謝相關(guān)蛋白和基因的表達(dá)水平，同時(shí)還在C2C12成肌細(xì)胞中驗(yàn)證了SIRT6在肌肉組織中的功能;采用脂

3、肪組織特異性敲除SIRT6的小鼠進(jìn)行了生理特征分析、氧耗測(cè)試、刺激誘導(dǎo)產(chǎn)熱等一系列實(shí)驗(yàn)，還分離了脂肪原代細(xì)胞并誘導(dǎo)其分化，驗(yàn)證SIRT6對(duì)脂肪組織的特異性調(diào)控，同時(shí)還探索了SIRT6調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱的具體分子機(jī)制。通過研究發(fā)現(xiàn)，肌肉組織特異性敲除SIRT6的小鼠機(jī)體的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性受損，整體能量輸出減少，并且運(yùn)動(dòng)中的耐力減弱，原因是SIRT6的缺失降低了AMPK的活性，從而使其下游基因的表達(dá)量減少，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖和脂

4、肪酸的攝入、脂肪酸氧化和線粒體氧化磷酸化作用被減弱，進(jìn)而導(dǎo)致了機(jī)體的代謝紊亂;脂肪組織特異性敲除SIRT6的小鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖，其棕色脂肪呈現(xiàn)“白色化”，血糖明顯升高，并伴隨胰島素抵抗和脂肪肝，整個(gè)機(jī)體氧耗減少，體溫降低，并且β-腎上腺素激動(dòng)劑和冷刺激誘導(dǎo)的白色脂肪“棕色化”作用也明顯減弱。而SIRT6影響脂肪組織產(chǎn)熱的根本機(jī)制是SIRT6能夠與pATF2形成復(fù)合物而結(jié)合在產(chǎn)熱關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子PGC1α的啟動(dòng)子區(qū)，從而影響PGC1α和其下