探索脂肪組織特異性敲除Sirt6小鼠的代謝表型及SIRT6調(diào)控產(chǎn)熱的分子機制.pdf

1、肥胖是誘發(fā)Ⅱ型糖尿病、動脈粥樣硬化和腫瘤的危險因素。雖然肥胖的發(fā)病率在30年間翻了一倍，但是目前的醫(yī)療界仍然缺乏有效的手段治療肥胖。考慮到棕色和米色脂肪能夠解偶聯(lián)氧化磷酸化，將化學能轉(zhuǎn)化成熱能，增加機體的能量消耗，它們成為了人類戰(zhàn)勝肥胖的新希望。SIRT6與Sirtuins家族的其他成員不同，它位于細胞核內(nèi)的染色質(zhì)上，是具有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶和依賴于NAD+的去乙酰化酶活性的蛋白酶。研究表明，SIRT6在調(diào)控基因組穩(wěn)定性、衰老、糖代謝

2、、應(yīng)激反應(yīng)、壽命、晝夜節(jié)律、心肌肥大和腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中扮演重要角色，但是SIRT6在脂肪組織中的功能還有待發(fā)掘。研究表明，SIRT6在棕色脂肪組織中的表達量明顯高于其在白色脂肪組織的表達水平，并且肥胖小鼠棕色脂肪組織中SIRT6的表達量顯著降低。冷刺激和β-激動劑能夠促進SIRT6在棕色和白色皮下脂肪組織中的表達。脂肪組織特異性敲除Sirt6會削弱小鼠棕色脂肪的產(chǎn)熱功能，使小鼠的棕色脂肪發(fā)生明顯的“白色化”，同時小鼠的氧氣消耗速率降低

3、、體溫下降，并導致敲除小鼠的肥胖。此外，敲除小鼠還有高血脂癥、胰島素抵抗和脂肪肝等異常的代謝表型。脂肪組織特異性敲除Sirt6使得小鼠的能量消耗減少，脂肪酸氧化和產(chǎn)熱受到抑制。還發(fā)現(xiàn)敲除Sirt6致使小鼠缺乏對冷刺激和β3腎上腺素受體激動劑CL316，243介導的產(chǎn)熱產(chǎn)生響應(yīng)。在原代小鼠棕色脂肪細胞中敲除Sirt6，會顯著抑制產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達和線粒體呼吸，反過來，過表達SIRT6則會促進產(chǎn)熱基因的表達和線粒體呼吸，基于這些體外實驗，認

4、為SIRT6對脂肪組織產(chǎn)熱功能的調(diào)控具有細胞自主性。對于分子機制的探索，發(fā)現(xiàn)SIRT6通過與磷酸化的ATF2發(fā)生相互作用，招募磷酸化的ATF2結(jié)合到PGC-1α的啟動子區(qū)，進而增強PGC-1α的表達。因此，脂肪細胞內(nèi)敲除Sirt6會因磷酸化的ATF2對PGC-1α啟動子區(qū)的結(jié)合減少，從而抑制PGC-1α及其下游基因的表達。我們的研究表明SIRT6對于具有產(chǎn)熱功能的脂肪細胞維持其產(chǎn)熱作用具有決定性作用，這使得SIRT6成為治療肥胖和Ⅱ型糖