多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因變異及其他因素與戒煙成功關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景:
　　煙草使用一直是全球可預(yù)防死亡的首要原因，也是心腦血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病的主要危險(xiǎn)因素。吸煙對健康的危害不僅在于其對人民健康的直接危害，更在于其成癮性與依賴性。吸煙成癮的實(shí)質(zhì)是煙草依賴，而煙草依賴是一種慢性病，戒煙可有效減輕吸煙帶來的危害。近年來，我國已采取了許多煙草控制措施，但是當(dāng)前我國的戒煙現(xiàn)狀仍不樂觀。研究顯示，我國總吸煙人群中的戒煙成功率非常低(16.9％)，其中只有11.7％的人戒煙兩年或更長時(shí)間。在

2、中國，農(nóng)村人口占大多數(shù)。與城市居民相比，我國農(nóng)村男性吸煙嚴(yán)重程度較高，戒煙成功率較低。因此在我國農(nóng)村地區(qū)研究戒煙成功的影響因素，以探討提高吸煙者的戒煙成功率的方法，意義重大。
　　研究顯示，戒煙行為具有心理和生理兩方面的特征，受到個(gè)人因素、環(huán)境因素以及遺傳因素等各方面的共同影響。以前的研究表明，影響戒煙成功的個(gè)人因素和環(huán)境因素有許多，如年齡，受教育程度，婚姻狀況，吸煙量等。其中，尼古丁依賴程度是最主要的影響戒煙成功與否的因素之一。

3、吸煙者的尼古丁依賴程度越高，則越不容易戒煙成功。另外，大量的研究表明吸煙者的拒煙自我效能越高，其戒煙成功的可能性越大，反之亦然。
　　除上述環(huán)境因素外，戒煙成功與否也可能受到遺傳因素的影響。參與尼古丁成癮與依賴的基因主要包括兩個(gè)方面，一是藥代學(xué)方面的基因，即尼古丁代謝有關(guān)基因;二是藥效學(xué)方面的基因，主要包括中腦邊緣多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因和血清素（5-羥色胺）系統(tǒng)基因。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是物質(zhì)成癮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，尼古丁進(jìn)入人體后與

4、尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合通過獎賞效應(yīng)起作用。多巴胺獎賞通路有關(guān)基因，如多巴胺受體D2(DRD2)基因，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)載體基因(SLC6A3)，多巴胺代謝酶有關(guān)基因如兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)等，是目前戒煙行為遺傳學(xué)相關(guān)研究中關(guān)注最多的基因。
　　但是當(dāng)前關(guān)于戒煙成功影響因素的研究存在如下不足:
　　1、很少有研究探討拒煙自我效能在尼古丁依賴程度對戒煙成功影響中的中介效應(yīng):目前的研究已表明，尼古丁依賴程度與戒煙成功有顯著關(guān)聯(lián)

5、，但其關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未清楚。而拒煙自我效能越高，其戒煙成功的可能性越大。此外，有研究表明，拒煙自我效能感與尼古丁依賴程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)聯(lián)。然而，拒煙自我效能是否在尼古丁依賴程度對戒煙行為的作用中起到中介作用，目前鮮有研究。
　　2、缺乏對多巴胺獎賞通路系統(tǒng)整體基因變異與戒煙成功關(guān)系的探討:國內(nèi)關(guān)于多巴胺獎賞通路系統(tǒng)單個(gè)基因變異與戒煙成功關(guān)系的遺傳學(xué)研究很少，而國外對于此方面的研究很多，但是研究結(jié)果并不一致，一個(gè)研究的結(jié)果很難得到暈復(fù)。以

6、往關(guān)于戒煙成功的遺傳學(xué)研究大都只針對單一基因的某個(gè)或某幾個(gè)位點(diǎn)，缺乏從通路系統(tǒng)層面研究基因變異與戒煙成功的關(guān)系;遺傳變異對戒煙成功作用的影響有限，缺乏對遺傳-環(huán)境交互作用的研究。
　　3、缺乏從網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)層面探討各影響因素與戒煙成功關(guān)系的研究:戒煙成功與否受到個(gè)人因素、環(huán)境因素以及遺傳因素等各方面的共同影響，但是目前的多數(shù)研究，僅僅研究某一個(gè)或某幾個(gè)獨(dú)立因素，缺乏從網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)層面研究各個(gè)人因素、環(huán)境因素以及遺傳因素與戒煙成功關(guān)系的研究

7、。另外，對于各因素對戒煙成功的影響作用大小也鮮有研究。
　　針對上述研究現(xiàn)狀及存在的問題，本課題采用病例對照研究設(shè)計(jì)，以戒煙成功者為病例組，戒煙失敗者為對照組。運(yùn)用中介效應(yīng)分析方法，探討尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)聯(lián)，及拒煙自我效能在尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)聯(lián)中的中介作用大小。利用加權(quán)基因分?jǐn)?shù)反映多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因的整體基因信息，探討多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因變異對戒煙成功發(fā)生的影響，并評價(jià)多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因與尼古丁依賴程

8、度的交互效應(yīng)對戒煙成功的影響。依托網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的理論與技術(shù)，使用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型研究多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因、以及個(gè)體與環(huán)境因素對戒煙成功的影響;并利用優(yōu)勢分析方法探討影響戒煙成功的個(gè)體因素、吸煙嚴(yán)重程度因素、心理因素以及遺傳因素的相對重要性。
　　研究目的:
　　1、探討尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)系，并研究拒煙自我效能在尼古丁依賴程度對戒煙成功影響中的中介效應(yīng)。
　　2、探討多巴胺獎賞通路系統(tǒng)整體基因變異與戒煙成功關(guān)系，

9、及多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因變異與尼古丁依賴程度的交互作用對戒煙成功的影響。
　　3、探討個(gè)人因素、環(huán)境因素以及遺傳因素對戒煙成功的影響及其影響的相對重要性。
　　研究方法:
　　1、采用病例對照研究設(shè)計(jì)，采用基于logistic回歸模型的KHB方法進(jìn)行中介效應(yīng)分析，運(yùn)用傾向評分方法進(jìn)行混雜因素的調(diào)整，探討尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)聯(lián)，及拒煙自我效能在尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)聯(lián)中的中介作用大小。
　　2、根據(jù)每

10、個(gè)等位基因?qū)錈煶晒Φ倪z傳效應(yīng)大小來計(jì)算相應(yīng)權(quán)重，通過計(jì)算加權(quán)等位基因的總數(shù)來反應(yīng)計(jì)算每個(gè)基因的加權(quán)基因分?jǐn)?shù)(weighted genescore)。利用加權(quán)基因分?jǐn)?shù)反映多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因的整體基因信息，探討多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因變異對戒煙成功發(fā)生的影響，并利用基于logistic回歸的相乘模型交互作用分析來評價(jià)多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因與尼古丁依賴程度的交互效應(yīng)對戒煙成功的影響。
　　3、依托網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的理論與技術(shù)，以研究對象的

11、多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因變異、環(huán)境和個(gè)體因素為節(jié)點(diǎn)，以其對戒煙成功發(fā)生可能的影響為輸出，采用基于搜索評分的爬山算法進(jìn)行結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)，運(yùn)用貝葉斯估計(jì)法進(jìn)行參數(shù)學(xué)習(xí)，構(gòu)建由多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因、以及個(gè)體與環(huán)境因素所組成的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型;并利用貝葉斯信息準(zhǔn)則-BIC準(zhǔn)則選擇網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用ROC曲線下面積AUC進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)評價(jià)。采用因果推理方法對特定情境下吸煙者戒煙成功的概率進(jìn)行估計(jì)。
　　4、采用四個(gè)不同的logistic回歸模型來產(chǎn)生4個(gè)不同的影

12、響因素得分（個(gè)體因素得分、吸煙嚴(yán)重程度得分、心理因素得分以及基因分?jǐn)?shù)），并利用的優(yōu)勢分析方法探討戒煙成功影響因素的相對重要性。
　　研究結(jié)果:
　　1、一般情況:本研究納入研究對象1342名，其中戒煙成功者642名，戒煙失敗者700名。對于用到基因信息的分析，在以上研究對象的基礎(chǔ)上，排除了無血樣或血樣無法進(jìn)行基因分型者，納入415例基因分型成功的自發(fā)性戒煙成功者為病例組，404例基因分型成功的自發(fā)性戒煙失敗者為對照組。與戒煙

13、失敗者相比，戒煙成功者的平均年齡更大。兩組之間婚姻狀態(tài)的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而職業(yè)的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、中介效應(yīng)分析:結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、開始吸煙年齡、職業(yè)、教育程度和婚姻狀態(tài)等混雜因素后，拒煙自我效能總分在尼古丁依賴程度與戒煙成功的關(guān)系中的中介作用比例為32.90％。對于拒煙自我效能的三神情境得分（積極/社會情境，消極/情感情境和習(xí)慣/成癮情境），其在尼古丁依賴程度與戒煙成功關(guān)系的作用中所起的中介效應(yīng)大小分別12.

14、14％，35.64％和83.03％。
　　3、多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因分?jǐn)?shù)與戒煙成功的關(guān)系:結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、職業(yè)、文化程度、婚姻狀況、焦慮自評量表評分和疾病狀態(tài)等混雜因素后多巴胺獎賞通路系統(tǒng)中，COMT和DRD2基因與戒煙成功存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，而ANKK1、SLC6A3、DRD4與戒煙成功存在顯著正相關(guān)關(guān)系。
　　4、交互作用分析:多巴胺獎賞通路基因分?jǐn)?shù)與尼古丁依賴程度的交互作用分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了上述混雜因素后，

15、SLC6A3基因與尼古丁依賴程度有顯著的相乘模型交互作用(p=0.03)。
　　5、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析:通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析構(gòu)建了一個(gè)包含10個(gè)節(jié)點(diǎn)（包括年齡、開始吸煙年齡、吸煙危害認(rèn)知、每天吸煙量、吸煙年數(shù)、戒煙原因、戒煙年齡、拒煙自我效能、多巴胺獎賞通路系統(tǒng)基因分?jǐn)?shù)和戒煙成功）的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，其中包括影響戒煙成功的4個(gè)直接父節(jié)點(diǎn)，有6條不同的通路可影響戒煙成功。該模型的BIC值為-10013.26，采用五折交叉驗(yàn)證方法得出其ROC曲線

16、，曲線下面積為0.78。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推理結(jié)果顯示，在每天吸煙量高、吸煙年數(shù)長、吸煙危害認(rèn)知程度低、拒煙自我效能水平低的吸煙者中，只有37.9％成功戒煙。
　　6、優(yōu)勢分析:戒煙成功影響因素的相對重要性（標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)勢權(quán)重）由大到小依次為吸煙嚴(yán)重程度因素(42％)，其次是個(gè)體因素(40％)、遺傳因素(10％)和心理因素(8％)。
　　主要結(jié)論:
　　1、尼古丁依賴程度低的吸煙者更容易戒煙成功，拒煙自我效能在尼古丁依賴程度與戒煙

17、成功的關(guān)聯(lián)中起到部分中介作用。
　　2、多巴胺獎賞通路系統(tǒng)整體基因變異與戒煙成功有顯著關(guān)聯(lián)，表明遺傳因素可能對戒煙成功存在影響。并且多巴胺獎賞通路系統(tǒng)遺傳變異與尼古丁依賴程度在對戒煙成功的影響中有顯著的相乘模型交互作用，尼古丁依賴程度低且SLC6A3基因分?jǐn)?shù)高的人更容易戒煙成功。
　　3、遺傳、個(gè)體、心理因素等共同影響戒煙成功與否。在實(shí)際控?zé)煿ぷ髦校瑧?yīng)根據(jù)不同吸煙者的情況，制定個(gè)性化的解決方案來幫助吸煙者戒煙。
　　4

18、、影響戒煙成功的首要因素是吸煙嚴(yán)重程度因素。雖然多巴胺獎賞通路基因變異與成功戒煙有關(guān)，但是吸煙的嚴(yán)重程度和個(gè)人因素比遺傳因素對戒煙有更大的影響。幫助吸煙者降低吸煙嚴(yán)重程度，提高吸煙者的拒煙自我效能和吸煙危害認(rèn)知，矯正吸煙者錯(cuò)誤的遺傳歸因認(rèn)知，可有利于促進(jìn)吸煙者戒煙成功。
　　研究意義:
　　上述研究結(jié)果不但為研究戒煙成功的影響因素提供了理論依據(jù)，為將來進(jìn)行相關(guān)研究提供參考基礎(chǔ)，而且為我國今后的控?zé)煿ぷ魈峁Q策支持，具有重要的

19、學(xué)術(shù)價(jià)值與應(yīng)用價(jià)值。
　　創(chuàng)新點(diǎn):
　　1、以前的遺傳學(xué)研究僅僅關(guān)注于單一基因的某個(gè)或某幾個(gè)位點(diǎn)。本研究采用加權(quán)基因分?jǐn)?shù)方法，探討多巴胺獎賞通路系統(tǒng)整體基因變異與戒煙成功的關(guān)系，并研究遺傳-環(huán)境交互作用。
　　2、目前的多數(shù)研究，僅僅從單純研究某一個(gè)或某幾個(gè)獨(dú)立因素。本研究采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法，從網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)層面研究個(gè)人因素、環(huán)境因素以及遺傳因素等因素對戒煙成功的影響情況。
　　3、以往很少有研究探討戒煙成功各影響因素