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文檔簡介
1、目的:
檢測(cè)在人前列腺組織及裸鼠人前列腺癌異種種植瘤中FKBP51的表達(dá)情況,人工構(gòu)建雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞 LNCaP-AI,并動(dòng)態(tài)檢測(cè)去勢(shì)抵抗過程中細(xì)胞內(nèi) FKBP51基因表達(dá)的變化及其在 CRPC發(fā)生所起的作用,初步探究FKBP51在CRPC發(fā)生過程中上下游信號(hào)通路的改變以及長鏈非編碼RNA在其中發(fā)揮的作用,探索前列腺癌由ADPC轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC的可能機(jī)制。
方法:
利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)人前列腺
2、組織及裸鼠人前列腺癌異種種植瘤中FKBP51的表達(dá);持續(xù)使用無雄激素培養(yǎng)基培養(yǎng)LNCaP細(xì)胞,人工構(gòu)建雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞LNCaP-AI;通過western blot動(dòng)態(tài)檢測(cè)前列腺癌去勢(shì)抵抗過程中FKBP51基因表達(dá)的變化及其在CRPC發(fā)生所起的作用,以及其相關(guān)的NF-κB信號(hào)通路與AKT信號(hào)通路蛋白的變化;利用在線分析軟件catRAPID、LncRNA芯片、RNA免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)分析前列腺癌去勢(shì)抵抗過程中長鏈非編碼RNA的表達(dá)變
3、化情況及其參與FKBP51作用信號(hào)通路改變的可能機(jī)制。
結(jié)果:
1. FKBP51在人前列腺癌組織標(biāo)本及裸鼠異種種植瘤標(biāo)本中均有較高表達(dá),且其表達(dá)在前列腺癌進(jìn)展為去勢(shì)抵抗時(shí)明顯升高。
2. LNCaP前列腺癌細(xì)胞在無雄激素條件下培養(yǎng)1個(gè)月,細(xì)胞生長速度明顯放緩且大量死亡,培養(yǎng)3個(gè)月后細(xì)胞生長逐漸加快,成為雄激素非依賴的LNCaP-AI細(xì)胞亞系,并對(duì)抗雄藥物比卡魯胺及MDV3100產(chǎn)生耐藥。LNCaP-AI細(xì)
4、胞中FKBP51表達(dá)量明顯升高,且敲除FKBP51后細(xì)胞生長受到抑制。
3.在去雄培養(yǎng)LNCaP-AI細(xì)胞系過程中,AR-v7表達(dá)量逐漸增高,且可不依賴雄激素調(diào)控KFBP51的表達(dá)。在LNCaP-AI細(xì)胞中FKBP51主要與IKK結(jié)合參與NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié),使caspase-3蛋白表達(dá)降低,BCL-2蛋白表達(dá)增高,從而抑制前列腺癌細(xì)胞的凋亡,而其對(duì)AKT信號(hào)通路無明顯作用。
4.在列腺癌去勢(shì)抵抗過程中,多種長鏈
5、非編碼RNA的表達(dá)發(fā)生明顯變化,其中PCAT-1表達(dá)量升高,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PCT-1可以通過與FKBP51結(jié)合,封閉FKBP51與PHLPP結(jié)合的位點(diǎn),阻礙PHLPP對(duì)AKT的降磷酸化作用,從而影響FKBP51對(duì)下游的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。
結(jié)論:
本實(shí)驗(yàn)通過構(gòu)建雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞模型 LNCaP-AI,證實(shí)FKBP51在去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,其通過與長鏈非編碼RNA PCAT-1共同作用,調(diào)
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