前列腺癌的分子影像

1、,,前列腺癌的分子影像,,,,在美國，前列腺癌是最常見的非上皮來源的惡性腫瘤，前列腺癌從生長緩慢無痛性的前列腺腫塊發(fā)展為快速快速進展、耐藥性克?。ㄖ委煹挚剐裕?。有相當(dāng)比例的前列腺癌不會影響患者的預(yù)期壽命。診斷為前列腺癌的患者，僅限于局部病變的患者5年生存率為100%，而已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為28%。前列腺癌的自然史和臨床病程明顯不同，因此了解生物學(xué)特異性是精確診斷及個體化治療的必要條件。 前列腺特異性抗原（PS

2、A）篩查因為其較低的特異性和有過度治療的風(fēng)險而存在爭議。組織活檢標(biāo)本，可以用于前列腺癌診斷，特別是在彌漫性病變。,,,分子成像有非侵入性、特異性檢出前列腺癌的潛力。目前，眾多的分子影像探針可以被分為（1）增加細(xì)胞的新陳代謝、（2）靶向前列腺癌的特異性膜蛋白和受體分子、（3）貼覆于前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的鄰近骨基質(zhì)上。 前列腺癌細(xì)胞的高代謝和血管的改變可以用放射性標(biāo)記的膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的類似物進行評價。 雄激素受

3、體、前列腺特異膜抗原和胃泌素釋放肽受體（即蛙皮素）在前列腺癌中高表達，可以被特定的放射性標(biāo)記的成像探針來靶向識別。 因為轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞可以誘導(dǎo)相鄰骨組織的成骨細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，親骨性的放射性示蹤劑是檢測骨轉(zhuǎn)移的敏感工具。,,,一、分子顯像技術(shù),（一）、細(xì)胞代謝顯像（二）、受體與膜蛋白的成像（三）、骨基質(zhì)的分子影像學(xué)（四）、基因顯像,,,（一）、細(xì)胞代謝顯像,與良性組織相比，癌細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用顯示出巨大的差異。進行

4、過特殊標(biāo)記的營養(yǎng)物質(zhì)會被優(yōu)先被癌細(xì)胞攝取，在惡性和非惡性組織之間產(chǎn)生代謝差異可用于成像。已用于臨床的放射性標(biāo)記物：膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和氨基酸類似物（即，亮氨酸，蛋氨酸，色氨酸）和核苷酸。放射性標(biāo)記的代謝物對前列腺癌不是特異的，其積累可能出現(xiàn)在其他病變中，包括炎性改變、良性腫瘤區(qū)和非前列腺惡性腫瘤。,,,1.膽堿,膽堿是一種帶電的親水性陽離子，在人類腫瘤來源的細(xì)胞系以及在人類乳腺癌，肺癌，前列腺癌和結(jié)直腸癌中已觀察到的膽堿激酶的過

5、度表達。 目前用于PET顯像的三種放射性標(biāo)記物的膽堿有：11C-膽堿，18F-膽堿、18F-氟乙基膽堿。由于18F半衰期長（F18是120分鐘，而C11是20分鐘）后兩者更方便圖像的獲取。放射性標(biāo)記的膽堿在胰腺、肝臟、腎臟以及淚腺和唾液腺會相對高得積累，腎排泄率較低，11C-膽堿會快速被代謝為11C甜菜堿，18F-膽堿是在給藥5分鐘后會被清除、排泄入尿液。隨著時間的推移，腎排泄會導(dǎo)致18F膽堿在膀胱內(nèi)高積累，這可能掩蓋

6、和限制了對相鄰的前列腺內(nèi)病變的評估。 因此，需要在注射18F-膽堿后，2分鐘和30分鐘進行骨盆掃描。18F膽堿的濃聚被認(rèn)為是惡性的，而減少則可能是良性的。,,,圖2。PET、CT、PET / CT。一個70歲的行根治性前列腺切除術(shù)后14年，PSA水平升高復(fù)發(fā)的男子。早期（a）和晚期（b），a是最大強度投影冠狀位圖像顯示18F-膽堿在唾液腺、肝、胰腺、脾臟、腎臟、骨髓、腸的正常分布，b中顯示18F-膽堿通過尿排泄。在左側(cè)

7、腹主動脈旁淋巴結(jié)（箭頭）和左腹股溝一個淋巴結(jié)（箭頭）中示蹤劑濃聚。b中在腹主動脈旁淋巴結(jié)節(jié)點示蹤劑攝取增加（箭頭），這一發(fā)現(xiàn)考慮轉(zhuǎn)移可能；在相同的時間間隔后，腹股溝淋巴結(jié)（箭頭）顯示示蹤劑攝取減少，這表明該淋巴結(jié)反應(yīng)。（c-f）相應(yīng)的軸位CT圖像（c，e）和PET / CT后期融合圖像（d，f），病理顯示18F膽堿攝取在左側(cè)腹主動脈旁淋巴結(jié)（箭頭）。,,,膽堿的攝取對于前列腺癌不是特異性的，示蹤劑積累也可以出現(xiàn)在炎癥、良性前列腺增生、良

8、性腫瘤和同時存在其他惡性疾病。 對18F-膽堿的攝取和腫瘤體積相關(guān)；腫瘤病灶和良性前列腺增生，18F-膽堿的攝取量有一個相當(dāng)大的重疊。磁共振（MR）成像可以顯示解剖細(xì)節(jié)，進行人工MR-PET融合圖像會增加對前列腺的外周帶癌變（前列腺癌最常見的部位）的特異性，表現(xiàn)為具有典型的MR特征（T2WI上表現(xiàn)為混雜信號）的高攝取的結(jié)節(jié)（圖3）。,,,標(biāo)題,圖3。一個66歲的新診斷為前列腺癌患者，其PSA為30ng/ml，進行18

9、F-膽堿PET / CT和MR顯像。（a）早期冠狀面最大強度投影圖像顯示在前列腺的左邊部分的非特異性病灶， 18F-膽堿攝?。^）。（b）軸位T2加權(quán)MR圖像顯示在左側(cè)前列腺外周帶低信號病灶（箭頭），與組織病理學(xué)檢查前列腺癌的診斷一致。（c）融合圖像結(jié)合軸向的PET圖像和前列腺MR圖像描繪了18F-膽堿活性（箭頭）在左外周區(qū)。,,,18F-膽堿PET / CT和MR成像可用于前列腺癌分期（圖4）。對于中度到高度骨盆內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的前

10、列腺癌的檢測，11C和18F膽堿的敏感性低，特異性高（圖5）。 膽堿為基礎(chǔ)的PET成像用于前列腺癌根治術(shù)或放射治療后復(fù)發(fā)的檢測。對于前列腺窩的復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，總的靈敏度和總特異性都較高。,,,圖4。一個72歲的新診斷為前列腺癌男子的18F-膽堿PET / CT顯像和MR成像。（a）晚期最大強度投影圖像，18F-膽堿PET / CT顯示示蹤劑在多個骨病灶（箭頭）濃聚。（b）軸向骨盆的融合PET / CT顯像，示蹤劑在左

11、髖臼濃聚（箭頭），這有助于證實a的診斷。（C）軸位CT顯示在左髖臼微小的硬化性改變（箭頭）。（d）對應(yīng)的軸向T1加權(quán)MR圖像顯示在左髖臼微小的低信號改變（箭頭）。,,,標(biāo)題,圖5。70歲的男子，行根治性前列腺切除術(shù)后6個月PSA升高（1.9ng/ml）懷疑復(fù)發(fā)，18F-膽堿PET/CT顯像。早期冠狀最大密度投影顯示在多個淋巴結(jié)（箭頭）中出現(xiàn)局灶性示蹤劑攝取。（b-d）軸向融合PET/CT圖像骨盆中前列腺病灶在三個盆腔淋巴結(jié)（箭頭）的示蹤

12、劑濃聚。,,,2.乙酸,乙酸是脂肪酸的生物合成和其他組織細(xì)胞化合物的基礎(chǔ)組成成分。乙酸根主要用于形成乙酰輔酶A，作為乙酰輔酶A，乙酸根離子將碳原子傳遞到檸檬酸循環(huán)，作為能量來源。乙酰輔酶A及其代謝物丙二酸單酰輔酶A也是延長脂肪酸鏈的主要的碳的來源，也是構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂和糖脂的主要成分。乙酰輔酶A是膽固醇生物合成的基本分子，它對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、脂溶性維生素和類固醇激素的前體是至關(guān)重要的。在前列腺癌細(xì)胞中，脂肪酸合成酶的高表達被認(rèn)為是為增加細(xì)胞

13、攝取乙酸最可能的分子基礎(chǔ)。,,,11C-乙酸和18F-乙酸導(dǎo)入人體，示蹤劑廣泛分布在心、腎、肝、脾、胰腺、唾液腺、小腸、骨髓、骨骼肌上。因為乙酸的迅速的吸收和代謝，PET圖像采集通常是在給藥后5和15分鐘之間。在正常組織11C-乙酸被代謝為11C-CO2，經(jīng)肺臟排出，幾乎是沒有通過腎排泄。18F-乙酸通過腎臟排泄。示蹤劑會被前列腺癌細(xì)胞特異性攝取，同時示蹤物也可以在其他高代謝狀態(tài)下積累，如在炎癥組織、良性腫瘤或其他癌癥。

14、 對原發(fā)性前列腺癌的診斷，11C-乙酸鹽PET / CT不如MR成像，由于其在前列腺癌的吸收是類似于良性前列腺增生的攝取。 對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測，11C-乙酸顯像的敏感性和特異性分別為73%和79%。在經(jīng)根治性治療后復(fù)發(fā)的情況下，示蹤劑具有高度特異性，但缺乏敏感性。類似于膽堿PET/CT和乙酸PET/CT對于檢出前列腺癌的早期復(fù)發(fā)是有限的。,,,標(biāo)題,圖6。活檢結(jié)果新診斷的前列腺癌的64歲男子（格里森評分，4 +

15、4 = 8；PSA水平30ng/ml）11C-乙酸鹽PET / CT和68Ga–RM2（蛙皮素類似物）PET / CT顯像。11C-乙酸鹽PET / CT圖像（a）和68ga-RM2 PET / CT（b）圖像在右側(cè)的前列腺外周帶顯示一個可疑病灶（箭頭a、b）。,,,3. 葡萄糖,葡萄糖是人體內(nèi)普遍存在的一種能量，特別是高代謝的細(xì)胞，跨膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和己糖激酶的表達增加，可出現(xiàn)在各種類型的癌癥中。放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物，F(xiàn)DG，也

16、采用了跨膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的方式進入細(xì)胞，被己糖激酶磷酸化。FDG的藥代動力學(xué)使得FDG示蹤劑在惡性腫瘤和炎癥性疾病中有廣泛的分布。在前列腺組織中，良性前列腺增生和前列腺癌，對于FDG的攝取是不一致的，而且與腫瘤的分期分化程度、對雄激素的依賴性及腫瘤缺氧有關(guān)。由于對新診斷的前列腺癌FDG的低攝取，在正常和異常的前列腺組織中，示蹤劑的積累有相當(dāng)大重疊。FDG PET／CT對前列腺癌的分期的價值很有限。,,,4.氨基酸類,亮氨酸-----亮

17、氨酸是一種可以激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的必需氨基酸。這一通路控制信使RNA的翻譯、核糖體的合成、細(xì)胞自噬和細(xì)胞代謝。mTOR信號通路的失控出現(xiàn)于多種癌癥中；在前列腺癌，這種失控會有助于癌癥進展。 FACBC是用于PET成像的放射性同位素標(biāo)記的亮氨酸類似物。它的正常分布包括肝臟和胰腺是高攝取的，在唾液腺、腦垂體、腸道和骨髓中是中度到輕度的吸收。L-亮氨酸是在肌肉細(xì)胞中優(yōu)先代謝，F(xiàn)ACBC會隨著時間推移

18、逐漸的在肌肉組織中聚集。成像在示蹤劑在膀胱積聚之前進行，通常在給藥3分鐘后進行。FACBC的攝取對于前列腺癌不是特異性的，也可能是良性前列腺增生、炎癥和良性腫瘤。FACBC的 PET / CT有相當(dāng)高的精度，可以幫助發(fā)現(xiàn)更多的前列腺和前列腺外疾病。,,,標(biāo)題,圖7。一個65歲經(jīng)活檢新診斷的前列腺癌患者FACBC PET / MR成像（格里森評分，4 + 4 = 8；PSA水平3.6ng/ml）。（a）T2加權(quán)MR圖像的骨盆內(nèi)8-mm髂外

19、淋巴結(jié)（箭頭）。（b）軸位FACBC PET / MR圖像表現(xiàn)出在淋巴結(jié)（箭頭）示蹤劑的攝取。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,,,蛋氨酸是哺乳動物細(xì)胞生長、正常發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的一種必需氨基酸。在細(xì)胞生化中，其代謝產(chǎn)物為其他代謝來提供甲基。因此，蛋氨酸涉及幾個生化途徑，這些生化途徑可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白質(zhì)合成、染色質(zhì)和蛋白質(zhì)的甲基化、谷胱甘肽的合成和保護細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。 對于同型半胱氨酸、蛋氨酸及其前體進行放射

20、性核素標(biāo)記的一些類似物已被用于腫瘤成像。其中，11C-蛋氨酸是唯一一個也被評價前列腺癌患者。靜脈注射后，11C-蛋氨酸是迅速從血液中清除，其生理分布包括肝臟、胰腺、唾液腺、扁桃體、骨髓、睪丸、和心肌。11C-蛋氨酸無腎排泄，這使得它對于盆腔腫瘤來說，是一個有意義的示蹤劑。,,,色氨酸----色氨酸是一種必需氨基酸，用于蛋白質(zhì)的合成，也可作為5-羥色胺的生化前體（即血清素）。跟前列腺癌一樣，在正常前列腺組織中會發(fā)現(xiàn)5 -羥色胺的神經(jīng)內(nèi)分泌

21、細(xì)胞。這些細(xì)胞在高分化、高級別的前列腺癌中更常見，在去勢抵抗癌癥中的濃度最高。在激素難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究表明在骨骼病變中11C標(biāo)記的5-羥色胺攝取量會增加。,,,5. 核苷,核苷是核酸的基本組成結(jié)構(gòu)，核酸的充足合成對于惡性細(xì)胞克隆增殖是必需的。放射性標(biāo)記的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷和它的類似物，胸腺嘧啶最初是作為抗腫瘤和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，因為它作為DNA合成的鏈終止劑。18F-胸腺嘧啶核苷較低的毒性，已被應(yīng)用于各種各樣的癌癥。

22、但是該示蹤劑并未在前列腺癌患者使用，胸腺嘧啶類似物-----FMAU，這種示蹤劑聚集在前列腺癌中。與胸腺嘧啶相比，F(xiàn)MAU在骨髓中攝取更少、尿液排泄少，結(jié)果使其對前列腺癌的成像較為有意義。,,,（二）、受體與膜蛋白的成像,1.雄激素受體2.前列腺特異性膜抗原3.胃泌素釋放肽受體,,,1.雄激素受體,雄激素對男性的性征的發(fā)育及維持有著重要作用，包括前列腺上皮細(xì)胞的增殖，在前列腺癌的發(fā)生中，雄激素發(fā)揮主要作用。雄激素受體是一種細(xì)胞質(zhì)分子

23、，在與其配體結(jié)合后，進入細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子。在前列腺癌的各個階段可以發(fā)現(xiàn)雄激素受體的表達或過度表達。 FDHT，二氫睪丸甾酮，與5α-雙氫睪酮結(jié)構(gòu)類似，是前列腺內(nèi)主要的和最有效的雄激素。靜脈注射后，F(xiàn)DHT是通過與激素結(jié)合球蛋白或者被動擴散通過細(xì)胞膜。在前列腺癌，注射約20分鐘后，對二氫睪丸甾酮的吸收達到高峰。二氫睪丸甾酮有1–2小時的有效半衰期，其排泄主要經(jīng)肝臟的膽管樹以及通過腎臟進入膀胱。小劑量的示蹤劑的攝取也

24、可能出現(xiàn)在胰腺、腎上腺、小腸和骨髓（圖8）。,,,二氫睪丸甾酮對雄激素受體的結(jié)合是通過生理性睪酮水平急劇降低和給予抗雄激素藥物。因此，在進行FDHT PET顯像前，考慮病人目前的抗雄激素藥物水平是重要的。 FDHT顯像，如果睪酮水平不在去勢的范圍中（水平高），那么所做的PET顯像有可能是陰性的。此外，在前列腺癌細(xì)胞中的突變或選擇性剪接可能會導(dǎo)致雄激素受體的表達，甚至缺失激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。這些變化也可能影響二氫睪丸甾酮的結(jié)

25、合，雖然沒有在分子水平上探討這個假設(shè)的研究。然而，在去勢抵抗性前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移患者中的二氫睪丸甾酮的吸收不同。二氫睪丸甾酮的積累量也可能會在去勢抵抗性前列腺癌作為預(yù)后的標(biāo)志物。,,,標(biāo)題,圖8。64歲轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像。（a，b）冠狀面最大強度投影圖像二氫睪丸甾酮PET成像（a）和矢狀面融合二氫睪丸甾酮-PET / CT圖像（b）顯示彌漫性骨轉(zhuǎn)移。（c，d）獲得的圖像是經(jīng)過XL1

26、84（卡博替尼）治療6周后：在二氫睪丸甾酮PET顯像得到相應(yīng)的冠狀面最大強度投影圖像（C）和矢狀面融合二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像（d）。二氫睪丸甾酮與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，顯示了血池活性（C紅色箭頭）。注意肝膽排泄示蹤劑的膽管（C綠色箭頭）和膽囊（C）。示蹤劑也通過腎臟排泄（C中的黃色箭頭）進入膀胱（箭頭C）。,,,2.前列腺特異性膜抗原,PSMA（又名谷氨酸羧肽酶II）是一種跨膜糖蛋白，在前列腺上皮細(xì)胞、小腸、腎小管細(xì)胞、腹腔

27、神經(jīng)節(jié)和唾液腺中發(fā)現(xiàn)。在前列腺癌中其表達約為正常組織的100倍至1000倍，PSMA的表達程度與腫瘤進展時間和癌癥復(fù)發(fā)的概率相關(guān)。 PSMA成像是基于單克隆抗體或其酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑。第一個商用的放射性標(biāo)記的抗體是針對PSMA分子的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。抗體是親水性的分子，不能穿過完整的細(xì)胞膜。因此，7E11只能綁定到受損或壞死暴露PSMA的細(xì)胞，對于有完整的細(xì)胞膜的前列腺癌細(xì)胞的檢出能力是有限的。新一代的抗

28、PSMA抗體靶向結(jié)合細(xì)胞外受體結(jié)構(gòu)域。這種抗體被放射性核素99mTc、111-In、64-Cu、鋯89（89-Zr）標(biāo)記用于SPECT / PET顯像，也用于進行磁納米粒子成像。,,,圖9。一個PSMA分子圖。分子是由一個短的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ID），一個疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域（TD）和一個大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ED）。后者由一個大的酶的部分和三個較小的域（*），其功能未知。PSMA定向成像示蹤劑可分為那些針對ID、與ED結(jié)合或抑制其酶域。ID負(fù)責(zé)分子

29、內(nèi)化進入細(xì)胞內(nèi)吞體循環(huán)系統(tǒng)。,,,除了抗體，放射性標(biāo)記的PSMA酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑，以及抗體片段和低分子（基因工程抗體片段）、抗PSMA等都已開發(fā)。 由于其較低的分子量，這些物質(zhì)在血液中清除的速度比抗體更快，從而降低注射到掃描的時間間隔和整體輻射劑量。這些分子會在肝臟、脾臟、腎臟、唾液腺和腸道中積累，變成多種腎臟排泄物。其中，68Ga標(biāo)記PSMA配體在復(fù)發(fā)性前列腺癌患者中具有較高的靈敏度。PSMA有望成為在前列腺

30、切除術(shù)或放射治療患者復(fù)發(fā)早期進行顯像。 PSMA的表達和其在J591顯像中的陽性可以在一系列的非前列腺癌的實體惡性腫瘤中觀察到。腹腔神經(jīng)節(jié)也可以表達PSMA，因為他們只是在主動脈周圍的膈肌腳，在CT上與淋巴結(jié)有相同的形態(tài)結(jié)構(gòu)，很容易被誤解為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。,,,標(biāo)題,圖10。一個55歲前列腺癌根治術(shù)后的男子PSA水平輕度增加為1.1ng/ml，行FDG PET和89Zr-J591成像。冠狀面最大強度投影圖像獲得靜脈注射F

31、DG后60分鐘（a）和89Zr-J591注射后7天（b）顯示每個示蹤生理示蹤劑分布。沒有異常示蹤劑積累。,,,標(biāo)題,圖11。FDG PET / CT，二氫睪丸甾酮PET / CT，89Zr-J591 PET / CT和MR成像，一個47歲的男子接受前列腺切除術(shù)和放射治療前列腺癌隨訪2年后（格里森評分，4 + 5 = 9）。軸向融合FDG PET／CT圖像（a），軸向融合二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像（b），軸向融合89Zr-J591

32、 PET / CT圖像（C），和軸向T1加權(quán)MR圖像（d）顯示右骨盆的恥骨上支轉(zhuǎn)移延伸到髖臼（箭頭）。,,,標(biāo)題,圖12。73歲轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，（a）冠狀面最大強度投影圖像從FDG PET顯示幾個骨轉(zhuǎn)移。（b–f）冠狀面最大強度投影圖像從89Zr-J591 PET（b）和軸向融合89Zr-J591 PET / CT圖像（c-f）描繪更多的骨轉(zhuǎn)移。,,,3.胃泌素釋放肽受體,胃泌素釋放肽，也被稱為“哺乳動物的蛙皮素”，是“蛙

33、皮素樣肽家族”的一員，它的膜受體（胃泌素釋放肽受體）介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)，通過幾個細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白及生長因子的表達增加。胃泌素釋放肽受體被證明是在許多類型的癌癥中過度表達，包括前列腺癌，而在正常前列腺組織缺乏或檢測不到的。一些放射性標(biāo)記的類似物已被開發(fā)用于PET和SPECT / CT成像，包括放射性標(biāo)記18F，68Ga、111In、99mTc，64Cu，177Lu。雖然激動劑會誘導(dǎo)配體-受體復(fù)合物內(nèi)化到內(nèi)涵

34、體上，拮抗劑“綁定”胃泌素釋放肽受體會殘留在細(xì)胞膜上。 放射性標(biāo)記的胃泌素釋放肽受體-拮抗劑迅速從血液中清除（初始半衰期，5分鐘）并由腎臟排泄到膀胱。生理吸收主要是在胰腺，在肝，脾，腸少量吸收。示蹤劑的沖刷在前列腺癌中比正常器官要慢。放射性標(biāo)記的蛙皮素類似物有較高的診斷精度，但需要進一步的研究。,,,（三）、骨基質(zhì)的影像學(xué)表現(xiàn),人的骨骼是由兩個主要部分組成：（一）蛋白，主要是膠原蛋白；（二）無機晶體，主要是羥基磷灰石，是

35、一種化學(xué)公式Ca5（PO4）3（OH）的磷酸鈣礦物。它的OH?離子可被幾種陰離子取代，包括氟，生成氟磷灰石。 健康成人骨是通過破骨細(xì)胞進行骨吸收和成骨細(xì)胞合成新骨。在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤中，腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境之間相通，促進腫瘤生長、骨破壞和骨重建的異常循環(huán)。一般來說，癌細(xì)胞釋放大量的信號分子，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，其結(jié)果是在影像學(xué)圖像上可以發(fā)現(xiàn)溶骨性的外觀。然而在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移早期，是從溶骨型向更常見的成骨型的轉(zhuǎn)變?！?/p>

36、親骨性放射性藥物”的吸收，最重要的是，99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽和18F-氟化鈉，其量取決于骨髓灌注及骨轉(zhuǎn)換率。親骨示蹤劑會積聚在骨基質(zhì)而不是癌細(xì)胞，從而反映了癌癥的成骨反應(yīng)，而不是腫瘤自身。因此，放射性核素的攝取，可能是在腫瘤消退而正在進行成骨反應(yīng)的過程中，所謂的耀斑現(xiàn)象。退行性骨疾病，如骨關(guān)節(jié)炎，也可以高攝取示蹤劑，類似于轉(zhuǎn)移性疾病。,,,1.99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽,應(yīng)用最為廣泛的親骨性示蹤劑是放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽類，包括

37、亞甲基二膦酸鹽（99mTc MDP）和羥基亞甲基二膦酸鹽（99mTc HMDP）。二膦酸鹽類是兩個磷酸基團構(gòu)成的分子，尚未完全研究清楚。最有可能的是，在骨形成過程中二膦酸鹽類積聚在骨表面，這一過程被稱為化學(xué)吸附。在前列腺癌，全身顯像的放射性示蹤劑（“骨掃描”）缺乏特異性，也低估了真實的患病率與骨轉(zhuǎn)移。SPECT/CT顯像應(yīng)用示蹤劑的應(yīng)用可以增加他們的特異性。,,,2.氟化鈉,氟化鈉（NaF）是一種無機化合物，溶解后分離出Na +和F?離

38、子。它的標(biāo)記形式是18F-NaF?；瘜W(xué)吸附到骨基質(zhì)后，18F迅速轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石的-OH，形成氟磷灰石。相比與二膦酸鹽，氟化鈉有更快速的血液清除，從給藥到成像的時間縮短。氟化鈉是由腎臟排泄到膀胱。盡管有這些優(yōu)勢，在上世紀(jì)70年代被NaF被99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽取代，由于它的物理性質(zhì)更有利于傳統(tǒng)的γ相機成像。幾項研究結(jié)果證實18F-NaF PET比常規(guī)99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽類SPECT骨掃描對于骨轉(zhuǎn)移（包括前列腺癌）有更高的診斷準(zhǔn)確性

39、。,,,（四）、基因顯像,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展主要受基因表達的改變，而基因表達模式的多樣性是導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的主要原因，包括前列腺癌生物學(xué)行為的廣泛變異。因此，基因表達的可視化，可以直接的洞察癌癥生物學(xué)的分子基礎(chǔ)，并有助于對腫瘤的檢測、診斷、分類、了解腫瘤的亞型。報告基因表達成像，是一種在活細(xì)胞和生物體可視化的方法，定位和定量的基因表達。 Reporter基因是一種相對短的DNA鏈，它們被附加到另一個“感興趣基因”的調(diào)控序

40、列中，在它們被引入活細(xì)胞后（例如，由一個病毒載體），Reporter基因被整合到宿主的基因中。由于Reporter基因和感興趣的基因具有相同的調(diào)控序列，它們的表達將被相同的刺激物和機制同時控制。然而，這兩者之間的區(qū)別在于編碼蛋白的類型。感興趣的基因編碼一種特定的蛋白質(zhì)（例如，PSA），Reporter基因編碼一種“Reporter蛋白”可以是一個細(xì)胞內(nèi)的酶、一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白或膜結(jié)合受體或抗原。其表達后，Reporter蛋白在細(xì)胞中積累或

41、整合到細(xì)胞膜中。,,,一個“Reporter探針”被注入生物體內(nèi)， Reporter探針是一種分子，專門與Reporter蛋白相互作用，并在同一時間，作為示蹤劑，允許其在細(xì)胞或生物體的整合。根據(jù)Reporter蛋白和探針的類型，它們之間可能的各種相互作用，包括直接結(jié)合、跨膜運輸和酶代謝。這些相互作用導(dǎo)致了Reporter探針（即 “示蹤劑”）的積累上或在靶細(xì)胞。因為Reporter探針可以標(biāo)記為放射性或順磁性分子，這種技術(shù)可以適用于PE

42、T/CT和MR成像。 在幾項研究中，研究人員已經(jīng)成功地使用腺病毒載體引入Reporter基因的啟動子是由PSA-PSMA基因調(diào)控區(qū)進行PET成像。這種方法可能會增加對前列腺癌微轉(zhuǎn)移檢出的能力。,,,二、影像學(xué)策略,,,,（一）、局部分期,在前列腺癌的分期，前列腺MR成像是對于在前列腺內(nèi)/外的腫瘤定位及評價范圍的最可靠的方式，包括對囊外腫瘤的擴展和對精囊的侵犯。MR的DWI成像、磁共振波譜分析、對比增強磁共振成像，提高

43、了常規(guī)MRI的診斷性能，也可用于侵襲性腫瘤的無創(chuàng)性評估。,,,（二）、淋巴結(jié)分期,雖然磁共振成像是評價原發(fā)性前列腺癌的首選方式，但對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性低（總的敏感性和特異性分別為39%和82%）。對于診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出MR成像可以應(yīng)用DWI及MR增強序列，可以減小診斷的偏差。膽堿PET-CT，總的敏感性低、特異度高。11C-乙酸可以更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期，總的敏感性和特異性都較高（分別為73%和79%）。,,,（三）、根治術(shù)后復(fù)

44、發(fā),對于前列腺癌復(fù)發(fā)，膽堿PET / CT有很高的敏感性（86%）和特異性（93%），應(yīng)用18F-膽堿要略好于11C-膽堿。 對于復(fù)發(fā)，11C-乙酸鹽總的敏感性差，特異度高。 對于PSA增高的復(fù)發(fā)患者的檢出比例，應(yīng)用PSMA比膽堿、乙酸和FACBC檢出率更高，尤其是在行前列腺癌根治術(shù)后的患者。,,,前列腺窩內(nèi)局部復(fù)發(fā)-診斷前列腺窩的局部復(fù)發(fā)需進行磁共振成像，11C-乙酸鹽的診斷精度在很大程度上取決

45、于前列腺癌根治術(shù)后及高劑量的放射治療后患者的PSA水平。檢測根治性前列腺切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)，磁共振成像具有較好的診斷準(zhǔn)確率，特別是對于低水平PSA患者。在膽堿、乙酸、FACBC和PSMA示蹤劑進行比較，沒有發(fā)現(xiàn)它們在前列腺窩復(fù)發(fā)的檢測差異顯著。 前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)--關(guān)于前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，膽堿PET / CT敏感性和特異度都較高，11C-乙酸總敏感性和特異性分別為82%和94%。PSMA示蹤劑比乙酸和膽堿更易于

46、檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。,,,骨轉(zhuǎn)移--在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，其轉(zhuǎn)移灶的檢測和定位，通過99mTc骨顯像是應(yīng)用最廣泛的成像方法。它應(yīng)用廣泛，成本低，但具有相對低的診斷精度。膽堿PET/CT顯像比傳統(tǒng)的骨掃描更敏感。18F-乙酸鹽PET/CT成像對于中危到高危的前列腺癌患者或者是生化檢查PSA超過2ng/ml更有價值。 在有前列腺癌骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的患者進行全身磁共振成像。此方法已被證明優(yōu)于常規(guī)骨掃描，敏感度稍低于18F-N