基因多態(tài)性與生活行為方式對(duì)血脂異常人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的精準(zhǔn)健康管理研究.pdf

1、目的:
　　冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為復(fù)雜疾病，其發(fā)病受到遺傳、行為、社會(huì)、環(huán)境等諸多因素的共同影響。血脂異常人群為罹患動(dòng)脈粥樣硬化病變的高危人群。本研究在中國(guó)南方漢族血脂異常人群中開展，通過篩選高危人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易感基因，探討遺傳因素、行為因素以及遺傳-行為之間的交互作用對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響，對(duì)篩選的SNP位點(diǎn)進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Genetic Risk Score, GRS），探討遺傳風(fēng)險(xiǎn)累加對(duì)疾病易感性的作用,以期為冠脈疾病

2、易感人群早期篩查和高危人群精準(zhǔn)健康管理提供指導(dǎo)依據(jù)。
　　方法:
　　采用1比3匹配巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，以2013年寧波市某區(qū)參加體檢的社區(qū)人群為基礎(chǔ)，排除嚴(yán)重肝腎疾病和惡性腫瘤患者，收集2349例社區(qū)人群構(gòu)建觀察隊(duì)列，其中確診的血脂異常患者為1359例。2016年，回訪獲取所有對(duì)象的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病情況，以2013年即被診斷為血脂異常且在隊(duì)列觀察期內(nèi)發(fā)病的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化個(gè)體共計(jì)166例構(gòu)建病例組，在血脂異常人群中按

3、照年齡、性別匹配選取498例未發(fā)病者作為對(duì)照。所有對(duì)象的人口學(xué)基本信息和血液樣本通過體檢獲?。晃鼰?、飲酒、體力活動(dòng)、飲食等生活行為信息通過問卷調(diào)查方式獲取。采用連接酶檢測(cè)法測(cè)取103個(gè)SNP位點(diǎn)的基因型，經(jīng)初步分析后，對(duì)rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）、rs12934922（BCMO1）、rs3764261(

4、CETP)和rs16996148（CILP2）共計(jì)8個(gè)與疾病可能有關(guān)的候選SNP位點(diǎn)展開深入探索。
　　采用Epidata3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，運(yùn)用SPSS23.0，Plink1.07，GPlink2.0和GMDR0.9等統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過描述性分析，卡方檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行各個(gè)因素在病例組和對(duì)照組之間的差異比較；調(diào)整混雜因素，運(yùn)用logistic回歸進(jìn)行基因-疾病和行為-疾病之間的關(guān)聯(lián)分析；運(yùn)用廣義多因子降維（Ge

5、neral Multifactor Dimensionality Reduction，GMDR）和叉生分析法探討基因-基因、基因-行為以及行為-行為交互對(duì)疾病的作用；采用等權(quán)重GRS估算個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)得分，評(píng)價(jià)遺傳風(fēng)險(xiǎn)累加對(duì)疾病易感性的影響。所有結(jié)果以P<0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義判別標(biāo)準(zhǔn)。
　　結(jié)果:
　　1.基因與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：在調(diào)整了血壓和體質(zhì)指數(shù)因素后，logistic回歸結(jié)果顯示，PCSK9基因位點(diǎn)rs2479409

6、-A是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素（OR=1.368,95%CI:1.038~1.803;P=0.026）,攜帶AA或AG基因型的個(gè)體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較GG基因型增加52.9%（OR=1.529,95%CI:1.055~2.216;P=0.025）；近TRIB1位點(diǎn) rs17321515-G為風(fēng)險(xiǎn)等位基因（OR=1.378,95%CI:1.064~1.785;P=0.015），GG基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較AA或AG基因型有所增加（OR=1.556,

7、95%CI:1.068~2.268; P=0.021）；近TRIB1位點(diǎn)rs2954029-T為風(fēng)險(xiǎn)等位基因（OR=1.387,95%CI:1.072~1.795, P=0.013），TT基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比AT或 AA基因型高（OR=1.572,95%CI:1.080~2.288; P=0.018）；ABCA1位點(diǎn)rs4743763-T為風(fēng)險(xiǎn)等位基因（OR=1.461,95%CI:1.025~2.083;P=0.036），TT基因型

8、攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比 AT/AA基因型高（OR=1.504,95%CI:1.009~2.241;P=0.045）；ALDH2位點(diǎn)rs671-A是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素（OR=1.492,95%CI:1.127~1.975;P=0.005），AA/AG基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比GG基因型高（OR=1.514,95%CI:1.057~2.167; P=0.024），AA基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比AG/GG基因型高（OR=2.143,95%CI:1.

9、144~4.018; P=0.017）；BCMO1位點(diǎn)rs12934922-A為風(fēng)險(xiǎn)等位基因（OR=1.592,95%CI:1.046~2.421;P=0.030），AA基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較AT/TT基因型高68.3%（OR=1.683,95%CI:1.061~2.670;P=0.027）。
　　2.行為與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：logistic回歸結(jié)果表明，在調(diào)整了血壓，體質(zhì)指數(shù)和教育程度因素后，血脂異常人群中，經(jīng)常攝入油炸食品（O

10、R=1.637,95%CI:1.127~2.378;P=0.010）和甜食（OR=1.733,95%CI:1.158~2.595;P=0.008）會(huì)使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高；保持中高等強(qiáng)度的體力活動(dòng)會(huì)使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.511,95%CI:0.309~0.846;P=0.009）。
　　3.基因-行為交互與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：BCMO1基因位點(diǎn)rs12934922與體力活動(dòng)、油炸食品攝入和甜食攝入之間存在

11、交互作用。AA基因型與久坐（聯(lián)合OR=8.822,95%CI:1.169~66.551;P=0.035）、油炸食品攝入（聯(lián)合OR=2.946,95%CI:1.169~66.551;P=0.007）和甜食攝入（聯(lián)合OR=3.954,95%CI:1.525~10.251;P=0.005）聯(lián)合作用可增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；ALDH2基因位點(diǎn) rs671與體力活動(dòng)、油炸食品攝入和甜食攝入之間存在交互作用。AA/AG基因型與久坐（聯(lián)合OR=

12、2.237,95%CI:1.137~4.400;P=0.02）、油炸食品攝入（聯(lián)合OR=2.026,95%CI:1.206~3.405;P=0.008）和甜食攝入（聯(lián)合OR=2.888,95%CI:1.557~5.356;P=0.001）聯(lián)合作用可增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　4. GRS與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：血脂異常人群中，rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）

13、、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）、rs12934922（BCMO1）6個(gè)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)共解釋了30.08%的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)用三分類GRS（0~5,6~9,10~12）和連續(xù)性GRS兩種方法對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)累加效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。三分類GRS結(jié)果表明，以評(píng)分為0~5分的對(duì)象為參照，評(píng)分為6~9分的對(duì)象（OR=2.933,95%CI:1.756~4.898;P<0.001）和評(píng)分為10~12分的對(duì)象（OR=4.74,

14、95%CI:2.253~9.974;P<0.001）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均有所增高；連續(xù)性GRS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，評(píng)分每增加1分，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高27.9%（OR=1.279,95%CI:1.154~1.418, P<0.001）。GRS評(píng)分與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病危險(xiǎn)度呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系，個(gè)體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨GRS評(píng)分的升高而增加。
　　結(jié)論:
　　1.血脂異常人群中，體力活動(dòng)情況、油炸食品攝入和甜食攝入與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

15、發(fā)病相關(guān)；rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）和rs12934922（BCMO1）6個(gè)SNP位點(diǎn)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病相關(guān)；位點(diǎn)rs12934922（BCMO1）和rs671（ALDH2）與體力活動(dòng)、油炸食品攝入以及甜食攝入之間存在交互作用協(xié)同影響疾病發(fā)生。
　　2.遺傳風(fēng)險(xiǎn)累加與發(fā)病危險(xiǎn)度呈正相關(guān)，個(gè)體攜