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文檔簡介
1、據(jù)世界衛(wèi)生組織報道,全世界目前約有20億人曾感染過乙肝病毒,其中約有4億成為乙肝表面抗原陽性的慢性攜帶者,而其中的75%的慢性攜帶者是中國人;中國每年因乙肝病毒感染致死的近50萬人,居全球首位。在我國,乙型肝炎病毒感染是誘發(fā)慢性肝炎,肝硬化和肝癌的重要危險因子。據(jù)統(tǒng)計,HBV再激活現(xiàn)象在無癥狀攜帶者和慢性乙肝患者中極少發(fā)生,但如果接受免疫抑制劑或或化療藥物治療時,會有一定幾率活化處于靜息狀態(tài)或是低復制狀態(tài)的乙肝病毒.大量瞬時活化的乙肝病
2、毒會誘發(fā)患者急性肝炎、急性肝衰竭甚至爆發(fā)性肝衰竭,使化療中斷,耽誤腫瘤患者的正常治療和預后,嚴重時可能危及患者生命。2011年,惡性腫瘤上升為人類死亡病因的第3位,其發(fā)病率和致死人數(shù)逐年上升。2011年,臨床統(tǒng)計HBV再激活的發(fā)病率為14%-66%, HBV再激活已經(jīng)成為嚴重威脅中國人健康的重要公共衛(wèi)生問題。
順鉑等化療藥物可以誘導 HBV再激活的現(xiàn)象已被國內外多項臨床試驗證實,但是其誘導乙肝病毒復制再激活的分子機制至今尚不清
3、楚。目前解釋該現(xiàn)象的機制有兩種:第一種,化療藥物如順鉑具有很強的免疫抑制能力,通過抑制機體的免疫系統(tǒng),使乙肝病毒免疫逃逸,乙肝病毒大量復制誘發(fā)HBV再激活。大多數(shù)學者認同這一機制。第二種,化療藥物順鉑可以直接促進乙肝病毒復制。目前國內外關于順鉑直接促進HBV再激活以及相關分子機制的研究報道還是空白,本課題設計就是針對這一空白,研究探討順鉑直接促進HBV復制的相關的分子通路。
我們首先在體外成功構建了環(huán)化自連的 HBV DNA(
4、circμlarized HBV DNA)并證實:無論在體內還是體外,環(huán)化的HBV DNA的感染效率和復制水平均明顯優(yōu)于線性的HBV DNA(P<0.05)。使用環(huán)化的HBV DNA構建的HBV水動力小鼠模型,并使用回交傳代法提高已有的C57 HBV轉基因小鼠的遺傳穩(wěn)定性,為下一步的實驗研究提供 HBV高效復制的動物模型。其次選用乙肝病毒穩(wěn)定表達的C57 HBV轉基因小鼠模型和前期構建的HBV水動力小鼠模型,通過ELISA、REAL-T
5、IME PCR、Western-blot、Southern-blot、IHC和CHIP等實驗進行HBV再激活的體內驗證實驗,檢測順鉑是否可以在體內誘導HBV再激活。實驗研究順鉑誘導HBV再激活的分子機制:首先,篩選與HBV再激活相關的HBV啟動子和肝富集轉錄因子;其次,選取其中代表性的轉錄因子PGC-1α和HNF-4α進行體內外驗證;通過CHIP等實驗證明PGC-1α、HNF-4α在順鉑誘導HBV復制過程中發(fā)揮重要作用;進一步構建PGC
6、-1α和HNF-4α的siRNA,體內外反向驗證PGC-1α和HNF-4α是否為順鉑誘導 HBV再激活的關鍵因子;同時通過 ELISA、REAL-TIME PCR、Western-blot等實驗篩選內質網(wǎng)應激相關因子,探討內質網(wǎng)應激與HBV再激活的相關性及其關鍵因子。實驗證實順鉑一方面可以通過直接上調HBV復制相關轉錄因子PGC-1α和HNF-4α的表達,增強HBV核心啟動子活性,繼而在轉錄水平上調HBV的復制;另一方面可以引起內質網(wǎng)應
7、激,UPR(未折疊蛋白反應)誘發(fā)PGC-1α表達上調,間接上調HBV復制。
結論:化療藥物順鉑可以在體內外直接增強HBV復制與轉錄從而誘導HBV再激活。其分子通路可能有兩條:1. PGC-1α和HNF-4α通路,肝富集轉錄因子 PGC-1α和 HNF-4α作為共激活因子,可以共同結合于 HBV DNA增強子Ⅰ和增強子Ⅱ上,順鉑可以直接上調肝富集轉錄因子 PGC-1α和 HNF-4α的表達,直接增強乙肝病毒的復制,引起HBV再激
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