液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血漿中的安納拉唑及藥動學(xué)初步應(yīng)用.pdf

1、背景安納拉唑是處于臨床試驗階段的口服用質(zhì)子泵抑制劑，分子中含有一個硫原子手性中心，為R構(gòu)型。主要通過與胃壁細胞分泌小管表面的H+/K+-ATP酶作用，抑制胃酸分泌過程的最后一步，從而發(fā)揮藥效。臨床擬用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎。研究表明，此類質(zhì)子泵抑制劑在人體中的吸收受食物影響較大，從而影響藥效。因此，研究食物對安納拉唑的藥動學(xué)影響具有很大的臨床意義。
　　目的建立快速、靈敏、簡便的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血漿中的

2、安納拉唑，并將驗證后的方法應(yīng)用于評價高脂餐對中國健康成人受試者單次口服安納拉唑鈉腸溶片藥代動力學(xué)的影響。
　　方法本方法的難點在于安納拉唑的定量分析方法尚未見相關(guān)報道，因此本方法為首創(chuàng)。以d3,13C-安納拉唑為內(nèi)標，血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白后，以Extend C18（100 mm×4.6 mm，3.5μm）色譜柱分離。流動相為含0.005％氨水的5 mM醋酸銨-乙腈（60:40，v/v），流速為0.7 mL·min?1，等度洗脫，

3、進樣體積為10μL，樣品分析時間為3.5 min。采用AB Sciex Triple Quad5500型三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，大氣壓化學(xué)電離源（APCI），以多反應(yīng)監(jiān)測模式（MRM）進行正離子監(jiān)測，用于定量分析的離子反應(yīng)分別為 m/z402.2→242.2（安納拉唑）和 m/z406.2→246.2（內(nèi)標d3,13C-安納拉唑）。安納拉唑的藥動學(xué)研究也未見相關(guān)報道。本臨床試驗采用雙周期隨機交叉試驗，將14例健康男性受試者隨機分成A、B兩

4、組。第I周期A組受試者空腹口服試驗用藥，B組受試者開始進食高脂高熱量早餐后30分鐘口服試驗用藥；第Ⅱ周期是在首次用藥后第7天兩組受試者交叉服藥方式。兩周期均采用單次口服給藥方式，給藥劑量均為40 mg。最后采集血樣獲得血漿樣品。
　　結(jié)果安納拉唑定量分析在5.00~3000 ng·mL-1范圍內(nèi)線性良好，定量下限可達5.00 ng?mL?1。待測物每一濃度水平的QC樣品日內(nèi)、日間精密度（RSD）均小于5.8%，準確度（RE）在?5

5、.9~1.2%之間，均符合生物樣品分析相關(guān)要求。空白血漿樣品的色譜圖中背景干擾很低，安納拉唑和同位素內(nèi)標的保留時間分別為2.41 min和2.37 min，兩者保留一致。容量因子約為0.61。本方法成功應(yīng)用于14名健康受試者空腹及高脂餐后口服40 mg安納拉唑鈉腸溶片的藥動學(xué)研究。受試者空腹給藥后Cmax為（1020±435）ng·mL-1，AUC0-t為（2370±754）h·ng·mL-1，高脂餐后給藥后Cmax為（538±395）