液相色譜--串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定人血漿中福沙匹坦和阿瑞匹坦.pdf

1、背景:福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，能夠在體內(nèi)迅速發(fā)生水解，代謝生成阿瑞匹坦。阿瑞匹坦是一種選擇性的P物質(zhì)/NK-1受體抑制劑，從而達(dá)到止吐的療效，臨床上一般用于治療由于化療引起的惡心及嘔吐。文獻(xiàn)中報(bào)道的生物分析方法缺少對(duì)福沙匹坦在人血漿中穩(wěn)定性的考察。
　　目的:建立一個(gè)快速的、選擇性高的、解決福沙匹坦測(cè)定時(shí)穩(wěn)定性問(wèn)題的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，并將驗(yàn)證后方法應(yīng)用于福沙匹坦和阿瑞匹坦在中國(guó)健康成人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，為臨床安全

2、、合理用藥提供參考依據(jù)。
　　方法:以d4-福沙匹坦和d4-阿瑞匹坦作為內(nèi)標(biāo)，血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白，以甲醇-10mmol·mL-1醋酸銨水溶液(含0.1mmol·mL-1EDTA)為流動(dòng)相梯度洗脫，色譜柱為Cortex C18+(50×2.1mm，2.7μm)，色譜運(yùn)行時(shí)間為4min。質(zhì)譜檢測(cè)采用電噴霧電離源，負(fù)離子方式進(jìn)行多重反應(yīng)檢測(cè)(MRM)。定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z613.1→78.9（福沙匹坦）和m/z617.0→

3、78.9（d4-福沙匹坦，內(nèi)標(biāo)），m/z533.2→275.1（阿瑞匹坦）和m/z537.2→279.1（d4-阿瑞匹坦，內(nèi)標(biāo)）。發(fā)現(xiàn)放置于室溫、4℃和-20℃下，福沙匹坦在血漿中不穩(wěn)定。未經(jīng)堿性緩沖液處理的福沙匹坦血漿樣品于室溫放置1h降解約40％，于4℃放置1h降解約40％，于-20℃放置1h降解約17％。為改善福沙匹坦在人血漿中的穩(wěn)定性，通過(guò)考察各個(gè)條件下福沙匹坦人血漿中的降解情況，嘗試不同條件，使得其在實(shí)驗(yàn)情況下能夠穩(wěn)定。

4、>　　結(jié)果:測(cè)定人血漿中福沙匹坦標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍為15.0～6000ng·mL-1，阿瑞匹坦的線性范圍為10.0～4000ng·mL-1。各待測(cè)物的日內(nèi)、日間精密度和準(zhǔn)確度均符合生物樣品分析相關(guān)要求。
　　考察了未經(jīng)任何處理的福沙匹坦全血樣品和血漿樣品于室溫、4℃和-20℃下放置時(shí)間與降解情況的關(guān)系。
　　通過(guò)在人血漿樣品中加入500mmol·mL-1醋酸銨水溶液（以氨水調(diào)節(jié)其pH至9.0）后，人血漿樣品室溫放置6h，預(yù)處