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文檔簡介
1、化療是目前治療惡性腫瘤的手段之一,然而有75%以上的化療病人都會(huì)出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐(CINV)。這一不良反應(yīng)不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量、降低患者的依從性,嚴(yán)重嘔吐者還可致水電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)缺乏,從而使腫瘤控制不理想。因此通過使用藥物來預(yù)防或減少CINV的發(fā)生成為腫瘤患者支持治療的重要內(nèi)容。
福沙匹坦(Fosaprepitant)于2008年1月美國FDA批準(zhǔn)上市,同時(shí)也在瑞典、捷克、葡萄牙和英國等國家上市。福沙匹坦二甲
2、葡胺屬于人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK-1)選擇性高親和性受體阻斷劑,主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號(hào),其新穎的作用機(jī)制得以發(fā)揮作用。
為了研究開發(fā)福沙匹坦,將該新藥盡快推向臨床,必須建立準(zhǔn)確、可靠的分析方法,為合成工藝研究、制劑研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究打下基礎(chǔ),本文建立了福沙匹坦的定性定量分析方法,為該藥物提供了新的分離分析手段。
目的:建立福沙匹坦定性定量分析方法,并對(duì)新方法進(jìn)行方法學(xué)研究,分析測定實(shí)際樣品中
3、的有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體、殘留溶劑和含量,為福沙匹坦的研究開發(fā)提供可靠的分析方法。
方法:1.有關(guān)物質(zhì)檢查:采用高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì),并進(jìn)行了方法學(xué)研究。2.光學(xué)純度檢查:采用手性固定相鍵合技術(shù),對(duì)福沙匹坦對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行了分離分析,并進(jìn)行了方法學(xué)研究。3.殘留溶劑檢查:采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定了福沙匹坦中的有機(jī)殘留溶劑,并進(jìn)行了方法學(xué)研究。4.含量測定:采用高效液相色譜法測定福沙匹坦的含量,并進(jìn)行了方法學(xué)研究。
4、r> 結(jié)果:1.有關(guān)物質(zhì)檢查:建立了高效液相色譜法,色譜條件為:反相辛烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱(250×4.60mm,5μm);流動(dòng)相A為10mmol/L磷酸二氫鈉水溶液(用磷酸調(diào)pH2.5)-乙腈(80∶20),流動(dòng)相B為10mmol/L磷酸二氫鈉水溶液(用磷酸調(diào)pH2.5)-乙腈(20∶80),梯度洗脫;檢測波長為210nm;進(jìn)樣量為20μl;流速為1.0ml/min。并進(jìn)行了方法學(xué)研究,證明該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高。最低檢測限
5、為1.0ng,根據(jù)實(shí)際樣品檢測結(jié)果,確定雜質(zhì)檢測限量為0.01%。2.光學(xué)純度檢查:建立了手性固定相高效液相色譜法,色譜條件為卵粘蛋白鍵合硅膠的手性色譜柱(ES-OVM)(150×4.60mm,5μm);流動(dòng)相為20mM磷酸二氫鉀(pH6.0)水溶液-乙腈(85∶15);檢測波長為210nm;柱溫為30℃;進(jìn)樣量為20μl;流速為1.0ml/min。并進(jìn)行了方法學(xué)研究。福沙匹坦對(duì)映異構(gòu)體在1.0-7.5μg/mL濃度范圍內(nèi)擬合成線性關(guān)系
6、:A=22988C-10125,相關(guān)系數(shù)r2為0.9924(n=6)。最低檢測限為4ng,耐用性良好,回收率較高。3.殘留溶劑檢查:建立了頂空毛細(xì)管氣相色譜法,采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定相的毛細(xì)管柱;甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚、正己烷、四氫呋喃、二異丙基乙胺、DMF測定的色譜條件:柱溫為45℃保持1分鐘,以每分鐘10℃的升溫速率升溫至150℃,以每分鐘30℃的升溫速率升溫至220℃,保持2分鐘;石油醚測定的色譜條
7、件:柱溫為40℃維持15分鐘;載氣為氮?dú)?檢測器為氫焰離子化檢測器(FID);檢測器溫度為230℃;進(jìn)樣口溫度為210℃。并進(jìn)行了方法學(xué)研究,證明該方法專屬性強(qiáng),靈敏度高,精密度良好,回收率較高。4.含量測定:采用高效液相色譜法測定了福沙匹坦的含量,色譜條件為十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱(250×4.60mm,5μm);流動(dòng)相為20mM磷酸氫二鈉緩沖液(用磷酸調(diào)pH值至2.5)-乙腈(53∶47);檢測波長為210nm;進(jìn)樣量為20μl;
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