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1、目的:
本論文旨在建立一種與臨床特征更為接近的何首烏致大鼠肝損傷動(dòng)物模型,并在此模型基礎(chǔ)上探討何首烏醇提液致大鼠肝臟藥物代謝酶細(xì)胞色素P450(CYP450)的表達(dá)調(diào)節(jié)作用;接著對(duì)固有免疫炎癥信號(hào)通路Toll樣受體4(TLR4)介導(dǎo)的MyD88依賴(lài)性信號(hào)通路和非依賴(lài)性(TRIF)信號(hào)通路下游相關(guān)因子的表達(dá)與何首烏肝毒性作用機(jī)制的相關(guān)性進(jìn)行探究。
方法:
雄性SD大鼠130只,隨機(jī)分為8組:空白對(duì)照組(con
2、trol,20只),脂多糖組(LPS,20只),對(duì)乙酰氨基酚組(APAP,15只),LPS+對(duì)乙酰氨基酚組(LPS+APAP,15只),何首烏低劑量組(PMT-L,15只)、LPS+何首烏低劑量組(LPS+PMT-L,15只)、何首烏高劑量組(PMT-H,15只)和LPS+何首烏高劑量組(LPS+PMT-H,15只)。尾靜脈注射4mg/kg體重的誘導(dǎo)劑LPS,2h后,APAP組和LPS+APAP組大鼠分別按組別灌胃給予625mg/kg對(duì)
3、乙酰氨基酚,PMT-L和LPS+PMT-L組給予6g/kg何首烏,PMT-H和LPS+PMT-H組給予12g/kg何首烏,每日一次,連續(xù)給藥7d。每天觀察大鼠體重變化,在造模過(guò)程中,第2h、14h、5d和8d對(duì)各個(gè)劑量組大鼠腹主動(dòng)脈采血,檢測(cè)肝功能生化指標(biāo);解剖,記錄肝重;HE染色組織病理學(xué)檢查;熒光法測(cè)定肝細(xì)胞中細(xì)胞色素CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1酶活性的變化;提取肝臟總RNA,采用Realtime-PCR法檢測(cè)這三種亞酶
4、及MyD88、NF-KB P65、TRIF、IRF-3 mRNA表達(dá)情況,并應(yīng)用Western blot法檢測(cè)CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1、TLR-4、MyD88、NF-KB P65、TRIF、IRF-3蛋白的表達(dá)情況。
結(jié)果:
大鼠經(jīng)LPS誘導(dǎo)后,與空白對(duì)照組相比,體重下降,肝臟系數(shù)升高;第2h和14h,LPS組、LPS+APAP組和LPS+PMT-L/-H組ALT、AST和ALP含量顯著升高;組織病理
5、學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),大鼠尾靜脈注射LPS誘導(dǎo)2h后,肝實(shí)質(zhì)微小肉芽腫,隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng),LPS組大鼠肝損傷逐漸恢復(fù),于第8天發(fā)現(xiàn),LPS組大鼠肝組織結(jié)構(gòu)清晰,肝細(xì)胞質(zhì)稍紅染變性,LPS+APAP組和LPS+PMT高低劑量組肝細(xì)胞灶狀壞死,伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)。何首烏醇提液組能明顯降低大鼠肝臟CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1酶的活性;RT-PCR法測(cè)定發(fā)現(xiàn)何首烏醇提液能顯著降低大鼠肝臟CYP1A2 mRNA表達(dá),顯著升高大鼠肝臟CYP3A1、T
6、LR-4、MyD88、NF-kB P65、TRIF、IRF-3mRNA的表達(dá),而對(duì)CYP2E1 mRNA表達(dá)沒(méi)有顯著影響;Western-blotting法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),何首烏醇提液能顯著降低大鼠肝臟CYP1A2蛋白的表達(dá),而對(duì)CYP2E1和CYP3A1蛋白表達(dá)沒(méi)有顯著變化,能顯著升高大鼠肝臟TLR-4、MyD88、NF-kB P65、TRIF、IRF-3蛋白的表達(dá)。
結(jié)論:
以L(fǎng)PS為誘導(dǎo)劑可以很好地模擬臨床何首烏特異
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