載光敏劑納米粒的抗腫瘤活性研究.pdf

1、近年來，納米藥物載體因其獨特的優(yōu)點如靶向給藥、緩控釋給藥、提高藥物穩(wěn)定性、增加藥物吸收、降低毒副作用等而受到廣泛關(guān)注。在腫瘤治療中，納米藥物載體能通過增強滯留與滲透效應（Enhanced permeability and retention effect，EPR）被動靶向或主動靶向作用于腫瘤部位，有效提高療效并降低毒副作用。通過包載兩種或多種藥物，納米載體可以實現(xiàn)化療、熱療、光動力治療等多手段聯(lián)合的腫瘤治療方式。因此，越來越多的研究者致

2、力于具有聯(lián)合抗腫瘤作用的納米藥物的研究，期望提高腫瘤治療的有效性和安全性。光動力治療（Photodynamic therapy，PDT）是一種由光敏劑在光誘導下產(chǎn)生單線態(tài)氧而發(fā)揮治療作用的新興治療方式，由于其創(chuàng)傷小、選擇性好等優(yōu)點，正逐漸在臨床上發(fā)揮作用。光敏劑是光動力治療的核心，它在運用到抗腫瘤治療過程中所面臨的兩個主要問題是缺乏良好的腫瘤靶向性以及治療深度較淺。氟硼二吡咯(Bodipy)類光敏劑具有較高的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，其最大吸收

3、波長位于紅光區(qū)、具有光穩(wěn)定性良好、毒副作用小等優(yōu)點。本文以Bodipy類光敏劑作為模型藥物構(gòu)建納米載藥系統(tǒng)，旨在制備一種能夠被動靶向于腫瘤部位的光治療用納米藥物，既可提高光敏劑在腫瘤部位的蓄積量，并且通過納米劑型調(diào)控使該制劑獲得了良好的光熱治療（Photothermal therapy，PTT），進一步解決了腫瘤光動力治療中由于乏氧問題導致治療不徹底的問題，這種新型載Bodipy光敏劑納米藥物可以實現(xiàn)光動力和光熱治療的協(xié)同作用，有效提高

4、腫瘤治療效果，在腫瘤臨床治療中具有良好的應用前景。
　　本研究分為四個部分：第一章：闡述腫瘤現(xiàn)狀及其治療方式，如光動力治療、光熱治療等，結(jié)合相關(guān)納米劑型闡述多手段聯(lián)合治療的研究進展，進而闡明本論文的立題依據(jù)及研究內(nèi)容。第二章：以嵌段高分子PEG45-b-PCL66和PEG45-PCL60-PNIPAM33包裹Bodipy分別制備膠束和泡囊，并考察其理化表征及性質(zhì)。所制備的膠束和泡囊的粒徑均小于100nm，粒徑穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、化學

5、穩(wěn)定性良好；包裹后的Bodipy由于分子聚集作用導致其最大吸收峰產(chǎn)生了明顯紅移，從665nm紅移到了760nm，在600-800nm均有近紅外吸收。在660nm波長激光照射下膠束和泡囊主要以光動力治療為主，光熱升溫效果較弱；在同等功率的785nm激光照射下，膠束和泡囊光熱升溫效應有了明顯提升但光動力效果略有下降。第三章：體外細胞實驗表明膠束和泡囊組細胞攝取Bodipy的量是游離Bodipy組的2-3倍，并且是通過網(wǎng)格蛋白介導的能量依賴的

6、攝取途徑進入胞內(nèi)。細胞毒性和死亡機制實驗表明了膠束和泡囊通過凋亡和壞死兩種機制殺傷腫瘤細胞，亞細胞分布、說明了Bodipy、膠束、泡囊在細胞內(nèi)與細胞器的定位情況、AO染色證明膠束和泡囊具有溶酶體破膜效應，DHE染色證明膠束和泡囊在胞內(nèi)產(chǎn)生了單線態(tài)氧。第四章：體內(nèi)動物實驗表明膠束和泡囊在體內(nèi)的長循環(huán)作用，組織分布表明膠束和泡囊組相比于Bodipy組在腫瘤部位蓄積的Bodipy量更多；組織ROS檢測顯示膠束和泡囊組小鼠腫瘤部位在660nm和