脂肪肝供肝肝移植的回顧性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、背景:
  眾所周知,肝移植已逐漸成為終末期肝病病人最佳甚至唯一的治療方案。而供肝短缺是一個長久以來一直困擾著肝移植領(lǐng)域的難題。目前,隨著外科技術(shù)的改進(jìn)、新型器官保存液的研發(fā),尤其是新型免疫抑制劑的應(yīng)用,臨床肝移植已獲得長足的進(jìn)步,長期存活率得到顯著改善。肝移植也因此蓬勃發(fā)展,欣欣向榮。但是,隨之而來的供肝短缺問題如同一個緊箍咒,大大的困擾著肝移植事業(yè)。在歐美國家,隨著腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain de

2、ath, DBD)及心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death,DCD)的開展,器官短缺的問題得到一定程度上的緩解。而在中國,DCD器官捐獻(xiàn)剛剛起步。DBD尚未被民眾和社會所廣泛接受。雖然,近年來我國在器官移植方面做出了不懈的努力及卓有成效的嘗試,器官短缺的問題在我國仍然極為突出。在此背景下,如何最大程度的挖掘利用好邊緣供肝成為肝移植領(lǐng)域的一個重要課題。脂肪肝供肝作為邊緣供肝里面的主要組成部分,尤為受到大

3、家關(guān)注。
  隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展,物質(zhì)生活的改善,人們攝入的熱量越來越多,脂肪肝的發(fā)病率逐年上升。國際報道中脂肪肝的發(fā)生率為3.23%~14%;對肥胖兒童和成人的檢查結(jié)果發(fā)病率1.8%~68.6%,男性高于女性。我國的普查顯示脂肪肝發(fā)病率為3.9%~11.2%,以45~49歲組最高,為11.2%,男性最高為11.4%,女性最高為6.8%。這導(dǎo)致潛在供肝為脂肪肝的可能性越來越大。美國約有25%的供肝因為脂肪變性而被剔除。超聲及CT對脂肪肝

4、評估作用十分有限?,F(xiàn)在,肝移植術(shù)前評估脂肪肝程度的手術(shù)段主要肝穿活檢。脂肪肝供肝移植術(shù)后,主要擔(dān)心的并發(fā)癥為原發(fā)性移植肝無功能(primary non-function,PNF)和早期移植肝功能不全(early allograftdysfunction, EAD)。
  脂肪肝的臨床分級通常分為輕、中、重度三級,目前大多數(shù)移植中心都采用ANLTU脂肪肝分級(此處脂肪變性均指大泡性脂肪變性。):S0,0%無脂肪變性;S1(輕度),<

5、30%輕微局灶性脂肪變性;S2(中度),30%~60%中等帶狀脂肪變性;S3(重度),>60%嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。
  目前為止,在全世界脂肪肝供肝肝移植尚沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在供肝缺乏愈趨嚴(yán)重的大背景下,脂肪肝供肝的標(biāo)準(zhǔn)也呈現(xiàn)越來越擴(kuò)大的趨勢。早年包括匹茲堡等移植中心認(rèn)為,輕度以下脂肪肝,即供肝病理大泡性脂肪變性小于30%,可以考慮作為供肝。大泡性脂肪變性30%~60%即中度脂肪肝則爭議較大。而重度脂肪肝即大泡性脂肪變性大于

6、60%,則基本不作考慮。Adam等研究表明,在390例穿刺標(biāo)本中30%以上的脂肪肝發(fā)生了PNF,而正常肝臟的PNF發(fā)生率只有2.5%,移植肝存活率隨脂變嚴(yán)重程度下降。Kwon等評價1999年至2005年期間進(jìn)行脂肪變性小于30%的供肝肝移植術(shù)245例,分別按肝細(xì)胞脂肪變性程度0~9%、10%~19%和20%~30%分為3組,比較3組的手術(shù)時間、失血量等指標(biāo),均無顯著性差異。而對于中重度脂肪肝,Ploey等的研究發(fā)現(xiàn)重度脂肪肝PNF發(fā)生率

7、高達(dá)80%,中度脂肪肝EAD的發(fā)生率達(dá)30%。Hayash等研究了脂肪肝供肝對活體肝移植的影響,發(fā)現(xiàn)移植肝早期肝功能在輕~中度脂肪肝中無明顯差別;但重度脂肪肝卻嚴(yán)重影響移植肝功能和效果,影響移植肝及患者的存活。同時,也有一些中心的研究發(fā)現(xiàn)中重度脂肪肝作為供肝也是可以嘗試的。如Cho研究發(fā)現(xiàn),50%大泡性脂肪變性和30%的小泡性脂肪變性的酒精性肝病患者的肝臟為僅有的供體進(jìn)行輔助性部分原位肝移植,結(jié)果后供者和受者各項指標(biāo)都在正常范圍。Deb

8、orah Verran等研究表明,中重度脂肪肝作為供肝對受體影響及移植術(shù)后早期移植肝功能不全的發(fā)生無明顯差異。JanP.Deroosel等的研究表明,重度脂肪肝供肝合并較長的冷缺血時間雖然會對移植肝生存會造成顯著影響,但在沒有其他附加危險因素的情況下,還是可以有選擇的作為供肝。
  Fishbein等研究了40例中~重度小泡性脂肪肝作為供體的效果,在這組研究中PNF和EAD的發(fā)生率分別為5%和10%,和正常供肝無明顯差別,故認(rèn)為不

9、應(yīng)把重度小泡性脂肪肝排除在供體之外。Salizzoni的研究也支持小泡性脂肪肝可被安全的用作供體,即使是重度的脂變,也不會影響移植肝和受體的存活,移植術(shù)后肝功能良好,肝內(nèi)脂肪很快被動員分解。因此,在脂肪肝供肝的評估中,小泡性脂肪變基本不需作評估,只評估大泡性脂肪變。
  綜上所述,目前認(rèn)為小泡性脂肪脂肪肝均可作為供肝,輕度大泡性脂肪肝作為供肝也是安全的。而中度脂肪肝及重度脂肪肝作為供肝爭議較大。大多數(shù)研究認(rèn)為,重度脂肪肝不適宜作為

10、供肝。中度脂肪肝作為供肝出現(xiàn)的分歧較大,有的中心認(rèn)為中度脂肪肝可以作為供肝,與正常供肝無明顯差異;有的中心認(rèn)為中度脂肪肝作為供肝,早期肝功能不全的發(fā)生率明顯增加。在供肝嚴(yán)重短缺的背景下,如何在保證安全的前提下最大限度的利用好邊緣供肝成為一個重大課題。本研究擬回顧性收集本浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心2010年4月至2014年10月間肝移植病例,重點對中、重度脂肪肝供肝的移植病例進(jìn)行分析研究,以期總結(jié)出本中心在脂肪肝供肝肝移植領(lǐng)域的

11、經(jīng)驗,為進(jìn)一步利用好邊緣供肝,拓展供肝來源提供理論依據(jù)。
  方法:
  選取自2010年4月至2014年12月,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心共實施的568例尸體肝移植。收集患者年齡、性別、MELD評分、Child-Pugh評分、熱缺血時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、術(shù)中失血、是否惡性腫瘤、血型是否相容、術(shù)中是否大出血、住院時間、排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡等臨床數(shù)據(jù)。
  采用AN

12、LTU臨床脂肪肝的分級,按照供肝的脂肪變性程度將所有移植病例分成M0組,無脂肪變性;M1(輕度),<30%大泡性脂肪變性;M2(中度),30%~60%大泡性脂肪變性;M3(重度),>60%大泡性脂肪變性。然后又將M2組分成M21組:30%~40%大泡性脂肪變性;M22組:40%~50%大泡性脂肪變性;M23組:50%~60%大泡性脂肪變性。將M0組設(shè)為對照組,對各組肝移植病例的基本特征,如年齡、性別、MELD評分、Child-Pugh評

13、分、熱缺血時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、術(shù)中失血等進(jìn)行單因素分析,評估各組之間的基本特征是否有差異。再對各組病例間的住院時間、排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,比較其預(yù)后的差異。
  收集各組術(shù)后30天內(nèi)的總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶等數(shù)據(jù)。采用及LSD法比較分析各組間術(shù)后30天內(nèi)及術(shù)后7天內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線,評估比較各組間肝功能的恢復(fù)能力的

14、差異。
  以單因素分析評估年齡、性別、MELD評分、Child-Pugh評分、腫瘤、熱缺血時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、術(shù)中失血、圍手術(shù)期感染,脂肪肝供肝程度等因素分別對肝移植術(shù)后并發(fā)癥如排斥反應(yīng)、圍手術(shù)期感染、膽道并發(fā)癥、移植肝失功、圍手術(shù)期死亡等的影響。再選擇其中單因素分析中P值<0.1的變量進(jìn)行多因素分析。
  以單因素分析評估年齡、性別、MELD評分、Child-Pugh評分、腫瘤、熱缺血時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、

15、術(shù)中失血、圍手術(shù)期感染,脂肪肝供肝程度等因素分別對肝移植術(shù)后生存時間的影響。再選擇其中單因素分析中P值<0.1的變量進(jìn)行多因素分析。
  統(tǒng)計軟件為spss軟件。使用的統(tǒng)計方法有單因素ANOVA法、LSD法、Pearson卡方法、MANOVA(多變量方差分析方法)等方法;多因素logistic回歸分析顯示及多因素COX回歸分析模型。
  結(jié)果:
  我們收集了2010年4月至2014年12月間可隨訪到的568例尸體肝移

16、植患者的數(shù)據(jù)。其中,供肝無大泡性脂肪變性(M0)的共399例(70.2%),供肝輕度大泡性脂肪變性的(M2)共120例(21.1%),供肝中度大泡性脂肪變性的共39例(6.9%),供肝重度大泡性脂肪變性(M3)的共10例(1.8%)。在供肝中度大泡性脂肪變性中,M21組:大泡性脂肪變性在30%~40%的共18例(3.2%);M22組:40%~50%大泡性脂肪變性的共14例(2.5%);M23組:50%~60%大泡性脂肪變性的共7例(1.

17、2%)。另外,在568名例體肝移植患者中,有32例(5.6%)是二次肝移植。按M0、M1、M21、M22、M23、 M3排序,各組的年齡均值及標(biāo)準(zhǔn)差分別為47.60±11.94、47.19±9.74、46.44±7.83、48.93±9.65、45.00±11.50、48.50±7.96; MELD平評分別為19.93±11.27、17.90±9.74、21.00±11.00、22.36±11.02、27.29±9.05、22.30±1

18、1.72; Child-Pugh評分分別為8.87±2.64、8.60±2.50、10.11±3.27、9.57±2.28、10.14±1.35、9.00±3.06;熱缺血時間(分鐘)分別為8.46±6.74、7.00±5.37、8.06±9.62、7.93±4.70、7.14±5.67、6.70±2.79;冷缺血時間(分鐘)分別為634.73±313.87、627.52±160.50、670.56±171.08、666.86±235.

19、59、645.29±132.37、620.80±122.73;手術(shù)時間(分鐘)分別為302.29±81.01、318.89±84.30、311.78±77.07、326.21±133.15、282.43±45.84、314.00±78.53;術(shù)中失血(ml)分別為2276.42±2307.97、2593.33±2401.04、3500.00±2948.38、3021.43±2423.34、3214.29±1576.31、3320.00±

20、3104.05。在各組中,惡性腫瘤患者占比分別為165例(41.4%)、61例(50.8%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、2例(28.6%)、4例(40.0%);血型不相容患者占比分別為108例(27.1%)、29例(24.2%)、6例(33.3%)、4例(21.4%)、3例(42.9%)、5例(50.0%);術(shù)中大出血分別為217例(54.4%)、57例(47.5%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、1例(14.3

21、%)、4例(40.0%);二次移植數(shù)分別為23例(5.8%)、6例(5.0%)、0例、1例(7.1%)、0例、2例(20%);術(shù)后住院時間(天)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差分別為28.21±14.04、30.71±17.49、20.70±21.20、26.28±13.94、21.14±16.98和19.86±13.89。與M0組對比,除M21組的Child-Pugh評分、M1組的熱缺血時間、M21組的術(shù)中失血P值小于等于0.05(P值分別為0.050

22、、0.030及0.032)外,其他組的P值均大于0.05。同樣按M0、M1、M21、M22、M23、M3排序,移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為5.5%(22)、1.7%(2)、11.1%(2)、7.1%(1)、0.0%(0)、0.0%(0);圍手術(shù)期感染率分別為14.5%(58)、9.2%(11)、5.6%(1)、14.3%(2)、28.6%(2)、20.0%(2);膽道并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.5%(30)、8.3%(10)、5.6%(1)、

23、7.1%(1)、14.3%(1)、0.0%(0);移植肝失功率分別為5.8%(23)、7.5%(9)、16.7%(3)、28.6%(4)、28.6%(2)、20.0%(2);圍手術(shù)期死亡率分別為3.0%(12)、4.2%(5)、11.1%(2)、21.4%(3)、28.6%(2)、30.0%(3)。單因素分析顯示,M22組移植肝失功率和M0組比較有顯著差異(p值為0.009),M22組、M23組及M3組圍手術(shù)期死亡率和M0組比較有顯著差

24、異(p值分別為0.011、0.021、0.004)。以M0組為對照組,比較分析脂肪供肝各組術(shù)后30天內(nèi)各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線顯示,M3組谷丙轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值為0.008),M2組谷草轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值為0.009),總膽紅素各組均無顯著差異,M3組膽堿酯酶與M0組比較有顯著差異(P值為0.019)。再以M0組為對照組,比較分析脂肪供肝各組術(shù)后7天內(nèi)各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)

25、氨酶、總膽紅素及膽堿酯酶的變化曲線顯示,M22組、M3組谷丙轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值分別為0.001、0.025),M22組谷草轉(zhuǎn)氨酶與M0組比較有顯著差異(P值<0.001),M22組、M23組總膽紅素與M0組比較有顯著差異(P值分別為0.024、0.015),膽堿酯酶各組均無顯著差異。單因素logistic分析顯示肝移植術(shù)后惡性腫瘤受體的圍手術(shù)期感染率及圍手術(shù)期死亡率均顯著低于良性疾病受體(OR值分別為0.23、0.357

26、,P值分別為0.001、0.002)。血型不相容受體術(shù)后圍手術(shù)期感染率、圍手術(shù)期死亡率及移植肝失功率均顯著高于血型相容受體(OR值分別為1.812、2.451、2.103,P值分別為0.021、0.002、0.037)。MELD評分高的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期感染及圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險會在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.044、1.056,P值分別為0.001、0.001).Child-Pugh評分高的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期感染及圍手術(shù)期死

27、亡的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.241、1.330,P值分別為0.001、0.001)。手術(shù)時間長的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期死亡及移植肝失去功風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異(OR值分別為1.005、1.004,P值分別為0.004、0.017)。發(fā)生術(shù)中大出血的受體術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期死亡、膽道并發(fā)癥及移植肝失功的風(fēng)險也會顯著增加(OR值分別為2.653、2.154、3.202,P值分別為0.002、0.008、0.003)。圍手術(shù)期感

28、染的患者圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險顯著增加(OR值2.941,P值0.001)。二次移植的患者,圍手術(shù)期感染的風(fēng)險顯著增加(OR值2.739,P值0.015)。與非脂肪肝供肝組(M0)相比,M22組、M23組、M3組術(shù)后圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險顯著增加(OR值5.128、6.923、6.154,P值0.005、0.013、0.006),M21組、M23組術(shù)后移植肝失功的風(fēng)險顯著增加(OR值3.958、7.916,P值0.041、0.017)。Logi

29、stic多因素分析結(jié)果顯示,圍手術(shù)感染沒有明確的危險因素,各變量P值均大于0.05;手術(shù)時間、血型不相容、供肝中度脂肪肝(M22組及M23組)及重度脂肪肝(M3組)是圍手術(shù)期死亡的危險因素;術(shù)中大出血是膽道并發(fā)癥的獨立危險因素(OR值2.154,P值0.008);年齡和冷缺血時間是排斥反應(yīng)的危險因素(OR值0.935、1.001,P值<0.001、0.032);冷缺血時間、術(shù)中大出血、血型不相容、中度脂肪肝M22(40%~50%)是移植

30、肝失功的危險因素(OR值1.001、2.516、2.500、6.343,P值0.042、0.034、0.016、0.040)。Kaplan-Meier生存函數(shù)法比較分析移植術(shù)后生存時間,結(jié)果顯示,與M0相比M1、M21、M22、M23、M3的p值分別為0.951、0.315、0.002、0.001、0.004。即M22、M23、M3與M0比較,術(shù)后生存時間有顯著降低。多因素COX回歸風(fēng)險模型分析結(jié)果顯示,術(shù)中大出血、手術(shù)時間、血型不相容

31、、腫瘤、年齡、中度脂肪肝(M22、M23)及重度脂肪肝(M3)均為影響肝移植患者術(shù)后生存時間的危險因素(OR值1.532、1.003、1.530、2.313、1.026、4.077、4.167、3.432,P值0.035、0.002、0.029、<0.001、0.007、0.001、0.003、0.009)。尤其是中重度脂肪肝,對肝移植患者的術(shù)后生存時間有較為顯著的影響。
  結(jié)論:
  1.輕度脂肪肝供肝及脂肪變性程度低于

32、40%的中度脂肪肝供肝可以安全的移植給受體。
  2.供肝脂肪變性程度與術(shù)后移植肝失功能、圍手術(shù)期死亡及移植術(shù)后長期生存密切相關(guān)。當(dāng)供肝脂肪變性程度超過40%%時,受體術(shù)后移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險顯著增加,術(shù)后長期生存的時間顯著降低。
  3.血型不相容的受體肝移植術(shù)后移植肝失功、圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險顯著增加,移植術(shù)后長期生存時間明顯降低。
  4.術(shù)中大出血的患者術(shù)后發(fā)生膽道并發(fā)癥及移植肝失功的幾率大大增加,而術(shù)

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