母體甲狀腺自身抗體對子代發(fā)育的影響.pdf

1、目的:
　　孕期甲狀腺自身免疫病臨床較為常見，患有甲狀腺自身免疫疾病導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）的女性，在經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熀罂梢允茉?。此時雖然孕婦的甲狀腺功能經(jīng)藥物治療恢復(fù)正常，但體內(nèi)的甲狀腺自身抗體，如甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb)，甲狀腺球蛋白抗體(Thyroidglobulin antibody, TgAb)或甲狀腺刺激阻斷抗體(Thyroid stimulat

2、ing hormonereceptor blocking antibodiy, TSBAb)仍持續(xù)存在。其中TSBAb可自由通過胎盤作用于胎兒甲狀腺導(dǎo)致先天性甲減;TPOAb陽性亦被證實可增加流產(chǎn)風(fēng)險，但其機(jī)制尚不明確。母體甲減已被證實對于胚胎發(fā)育及子代出生后智力及體格發(fā)育具有負(fù)面影響，增加子代成年后代謝疾病的發(fā)生率。由于胎盤是母體自身免疫病的靶器官，可能介導(dǎo)甲狀腺自身免疫病所致流產(chǎn)，本文旨在探究母體TPOAb對于胎盤發(fā)育的影響，并探索

3、母體TSBAb致子代先天性甲減對其胰腺發(fā)育的影響。
　　方法:
　　動物實驗部分:利用全身促甲狀腺激素受體(Thyrotropin recepotor, TSHR)基因敲除的純合突變型轉(zhuǎn)基因小鼠（Tshr-/-）作為子代先天性甲減模型，模擬TSBAb通過胎盤作用于胚胎，競爭性抑制促甲狀腺激素(Thyrotropin，TSH)與其受體結(jié)合，導(dǎo)致自身免疫性CH的過程。補(bǔ)充甲狀腺激素后觀察小鼠生長發(fā)育及成年后的胰島功能，以了解母體

4、TSBAb對子代發(fā)育以及成年后胰島功能的影響。
　　臨床研究部分:利用3D多普勒彩色超聲儀內(nèi)置的虛擬器官計算機(jī)輔助分析（Virtual organ computer-aided analysis，VOCAL）程序測量并計算孕早期胎盤體積(Placental volume，PV)。為了排除孕周對胎盤體積的影響，用PV除以胎兒頂臀長(Crown-rump length，CRL)得到胎盤系數(shù)(Placental quotient, PQ

5、)，在不同TPOAb和TSH分組的孕婦中進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　結(jié)果:
　　動物實驗中，突變型轉(zhuǎn)基因小鼠（Tshr-/-）的出生體重與野生型小鼠（Tshr+/+）無差異（1.39±0.06 vs1.43±0.10g，P=0.708），但Tshr-/-小鼠3周齡和8周齡體重均明顯小于Tshr+/+小鼠(7.93±0.38 vs6.53±0.39g，20.96±0.64 vs17.36±1.98g，P值均＜0.05)。成年Tshr-

6、/-小鼠胰腺重量亦明顯低于Ts hr+/+小鼠(0.23±0.04 vs0.39±0.03g，P=0.001)。成年時兩組小鼠的甲狀腺激素水平相似，Tshr-/-小鼠TSH水平明顯高于Tshr+/+小鼠，空腹血糖明顯低于Tshr+/+小鼠，糖負(fù)荷后血糖變化趨勢與Tshr+/+小鼠相近，但血糖高峰和其他各時間點血糖均顯著偏低。葡萄糖刺激下的胰島素釋放試驗提示成年Tshr-/-小鼠胰島素分泌能力差。胰腺HE染色顯示，Tshr-/-小鼠胰島萎

7、縮，胰島內(nèi)細(xì)胞數(shù)量減少，腺泡結(jié)構(gòu)紊亂，空泡形成。
　　臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性孕婦PQ偏小(PQ＜0.82 cm3/mm)的風(fēng)險是TPOAb陰性孕婦的3.5倍(OR=3.54，95％ CI1.29～9.47)。促甲狀腺激素(Thyrotropin，TSH)偏高孕婦的PQ與TSH正常孕婦相比無明顯差異(OR=1.43，95％CI0.68-6.74)。CRL測量值在不同TPOAb和TSH組間無顯著差異。由于CRL測量值與孕周