結直腸癌患者SCN9A遺傳變異與奧沙利鉑外周神經毒性易感性研究.pdf

1、目的：
　　奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類制劑，其外周神經毒性發(fā)生率極高，是奧沙利鉑最具特征性的不良反應。奧沙利鉑引起的外周神經毒性（oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXLIPN）可以表現(xiàn)為急性毒性反應和慢性毒性反應。急性毒性反應在輸注奧沙利鉑期間到用藥后一兩天出現(xiàn)，急性毒性反應遇冷刺激可以引起或加重。慢性毒性反應不因冷刺激觸發(fā)，呈明顯劑量依賴性。奧沙利鉑的藥物基因組學

2、研究，將有望根據患者的遺傳特征設計個體化用藥方案，使患者在不發(fā)生嚴重不良反應的前提下獲得最佳療效。目前關于OXLIPN藥物基因組學研究主要限于奧沙利鉑代謝過程的相關基因，其遺傳變異不足以完全解釋OXLIPN個體化差異，而關于奧沙利鉑的作用靶點——電壓門控性鈉離子通道藥物基因組學研究報道很少。人SCN9A基因表達產物hNav1.7鈉通道在OXLIPN中起著尤為重要的作用，是OXLIPN藥物基因組學研究中重要靶標。通過檢索Genbank數(shù)據

3、庫，發(fā)現(xiàn)人SCN9A外顯子區(qū)有潛在功能改變的多態(tài)位點rs3750904、rs6746030、rs12478318，選擇次三位點作為本項目研究位點。我們擬分析SCN9A外顯子區(qū)有潛在功能改變的遺傳多態(tài)位點rs3750904、rs6746030、rs12478318與結直腸癌患者奧沙利鉑外周神經毒性易感性的關系，為奧沙利鉑個體化用藥提供新的科學依據。
　　方法：
　　1、第一步收集收集168例接受含奧沙利鉑化療方案治療的結直腸癌

4、患者的外周血，提取DNA，-20℃冰箱保存。
　　2、第二步對化療患者進行問卷調查，收集化療臨床資料，采用通用的NCI-CTC關于奧沙利鉑特定標準結對化療患者行奧沙利鉑神經毒性評估
　　3、對SCN9A上的rs3750904、rs6746030、rs12478318進行基因分型
　　4、將年齡、性別、體重指數(shù)、化療方案（FOLFOX或XELOX）、奧沙利鉑累計用量、奧沙利鉑輸注速度等非遺傳因素納入多因素回歸方程，以sp

5、ss17.0軟件通過有序回歸分析SCN9A外顯子基因型、單倍體型與0-Ⅳ度OXLIPN的關聯(lián)；以相加/相乘模型分析遺傳-非遺傳因素交互作用在0-Ⅳ度OXLIPN中的作用。
　　結果：
　　1、單因素回歸分析結果提示結果顯示，不同性別的患者男性III級奧沙利鉑神經毒性構成比最高．為42.3％；不同體重指數(shù)分組的患者中體重指數(shù)小于等于18.5組的患者III級奧沙利鉑神經毒性構成最高，為60.0％；不同累計劑量分組的患者，當劑量為

6、1080mg/㎡時III級神經毒性發(fā)生率為58.5%，基因型rs3750904堿基為C/T或C/C0級神經毒性患者構成比為64.8%；基因型rs12478318堿基為G/T0級神經毒性患者構成比為71.4%。不同性別、體重指數(shù)、奧沙利鉑累計用量、奧沙利鉑輸注速度、基因型rs3750904、基因型rs12478318等級構成的差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)，
　　2、多因素有序分析結果顯示累計劑量為一個危險因素(OR>1)，并隨著

7、劑量的增大患神經毒性的危險因素越大；輸液速度呈現(xiàn)減緩輸液速度可減少神經毒性的誘發(fā)；基因突變型為保護因素(OR<1)，擁有基因rs3750904、基因rs12478318突變的患者發(fā)生神經毒性減小。根據OR值得知，對奧沙利鉑神經毒性嚴重程度等級分類影響最大的因素為突變基因型rs3750904(OR為0.008)，其次為突變的基因rs12478318(OR為0.125)
　　3、兩因素交互分析結果顯示突變型基因rs3750904在4種

8、等級累積劑量中均有相關性（OR值分別為0.0042、0.0005、0.0001、0.0003），在累積劑量為840mg/㎡,突變型基因A更具有保護意義。突變型基因rs3750904與突變型基因rs12478318和野生型基因rs12478318交互作用OR值均小于1，均表現(xiàn)協(xié)同作用。
　　結論：
　　1、奧沙利鉑神經毒性是一種劑量限制型，隨著累積劑量增加患神經毒性風險增加。
　　2、基因型SCN9A多肽位點rs3750