法尼基轉(zhuǎn)移酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移關(guān)系的研究.pdf

1、細(xì)胞遷移是一項(xiàng)基本的細(xì)胞活動(dòng)，它是指細(xì)胞在接收到遷移信號或感受到某些物質(zhì)的濃度梯度后而產(chǎn)生的移動(dòng)。在此過程中細(xì)胞不斷重復(fù)著向前方伸出突觸，然后牽拉胞體的動(dòng)作。細(xì)胞遷移在很多生理和病理過程中起著重要作用，很多疾病的發(fā)生與細(xì)胞遷移的異常有關(guān)。因此細(xì)胞遷移成為當(dāng)今生物學(xué)的熱門研究方向。細(xì)胞遷移是一個(gè)連續(xù)的過程，其關(guān)鍵步驟是細(xì)胞的極化。細(xì)胞要有效地運(yùn)動(dòng)，首先要確定前進(jìn)的方向，而這個(gè)確定方向的過程，其實(shí)是細(xì)胞內(nèi)與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的物質(zhì)和各類細(xì)胞骨架的重新

2、分布的過程，因此細(xì)胞顯出極性。血管內(nèi)皮細(xì)胞分布在整個(gè)心血管系統(tǒng)的內(nèi)表面，是血管壁與血液之間的分界細(xì)胞，是形成心血管封閉管道系統(tǒng)的形態(tài)基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞是一類功能復(fù)雜的細(xì)胞，其遷移在血管新生、傷口愈合、內(nèi)皮損傷的愈合等過程中起著重要的作用。法尼基化是異戊二烯化的一種，異戊二烯化是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。異戊二烯基團(tuán)可以增加蛋白的疏水性，在一些情況下，異戊二烯基團(tuán)可將蛋白錨定于膜中，或者促使其與其他蛋白相互作用。法尼基化是指法尼基轉(zhuǎn)移酶

3、在其底物蛋白羧基端的CAAX四肽結(jié)構(gòu)中的Cys殘基上加上一個(gè)法尼基基團(tuán)。人們研究法尼基化的最初動(dòng)力是發(fā)現(xiàn)原癌蛋白Ras需要經(jīng)過法尼基化才可以錨定于膜上，從而具有活性。因而人們試圖尋找法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，通過抑制Ras的法尼基化來治療癌癥。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過阻斷底物蛋白的法尼基化修飾從而抑制蛋白的生物活性，是處于研究熱點(diǎn)的一類有前途的新型抗腫瘤化療藥物。目前有三種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括SCH66366(Lonafa

4、rnib)、R115777(Tipifarnib)和BMS214662。其中，Tipifarnib等法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑已完成了II期臨床實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)開始進(jìn)入III期臨床研究。
　　 本文對法尼基轉(zhuǎn)移酶在人類血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移中的作用進(jìn)行了研究。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)法尼基轉(zhuǎn)移酶在血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移中有重要作用，無論是抑制其活性還是降低其表達(dá)水平，均能夠顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能夠明顯抑制劃線后細(xì)胞的極化，由于極化在細(xì)胞遷移中