地佐辛預(yù)先給藥對(duì)全麻手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果及其作用機(jī)制研究.pdf

1、圍術(shù)期急性疼痛是相關(guān)臨床醫(yī)生所手術(shù)擔(dān)心而又必須要解決的問題，也是麻醉醫(yī)生重要工作內(nèi)容之一。如急性疼痛在早期得不到有效控制，可增加患者痛苦；對(duì)于術(shù)后中重度疼痛，可導(dǎo)致患者免反應(yīng)增強(qiáng)，傷口愈合延遲，情緒心理出現(xiàn)變化。因此有效緩解術(shù)后疼痛是患者和醫(yī)生的共同愿望。術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減少或消除術(shù)中和術(shù)后疼痛，預(yù)防性鎮(zhèn)痛是覆蓋高強(qiáng)度傷害性刺激激發(fā)中樞興奮狀態(tài)整個(gè)階段。最佳方式為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后持續(xù)性預(yù)防中樞敏化，消除傷害性傳入而達(dá)到鎮(zhèn)痛。其目的減輕

2、圍術(shù)期有害刺激對(duì)機(jī)體影響，達(dá)到外周和中樞敏化程度降低，減少鎮(zhèn)痛藥使用，降低術(shù)后疼痛率。預(yù)防性鎮(zhèn)痛不強(qiáng)調(diào)必須在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行鎮(zhèn)痛干預(yù)。目前應(yīng)用于臨床的超前鎮(zhèn)痛藥物主要包括非甾體類消炎藥，局部麻醉藥、阿片類藥物和以ɑ2-受體激動(dòng)劑等，每種藥物具有自身的作用特點(diǎn)和應(yīng)用方法。而其中阿片類藥物則是作用于阿片類受體，阻滯突觸后膜受體，減少遞質(zhì)釋放或激活抑制途徑，調(diào)節(jié)傳入沖動(dòng)。但所有阿片類鎮(zhèn)痛藥均存在呼吸抑制，還可能導(dǎo)致惡心嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、腸蠕動(dòng)減少

3、等不良反應(yīng)。地佐辛是新型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，屬苯嗎啡烷類衍生物，分子結(jié)構(gòu)和噴他佐辛相似。這類藥可能還作用于去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)運(yùn)體及五羥色胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加中樞突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛。對(duì)μ受體具有雙重激動(dòng)和拮抗作用，無典型μ受體依賴性。多用于中重度鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛作用比嗎啡、可待因和鎮(zhèn)痛新更強(qiáng)。因地佐辛作用的受體亞型，與其他阿片類藥物不同，所以作用特點(diǎn)也不同，具有起效快、藥物濫用傾向較低的特點(diǎn)。地佐辛在臨床中的應(yīng)用主要集中在短小手術(shù)，術(shù)后

4、鎮(zhèn)痛及發(fā)揮其特殊的作用機(jī)制預(yù)防麻醉中不良反應(yīng)。與純阿片受體激動(dòng)藥相比有以下特點(diǎn)：輕的呼吸抑制；無欣快感；較少的藥物依賴性，為比較理想的預(yù)先鎮(zhèn)痛藥物。因此本課題第一部分主要通過地佐辛預(yù)先給藥用于無痛肛周病人，觀察其對(duì)病人生命體征的影響，分析地佐辛在短小手術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果及合理劑量。在外科手術(shù)中，胸外科術(shù)后疼痛是被認(rèn)為最嚴(yán)重術(shù)后疼痛之一，劇烈的術(shù)后疼痛使患者改變體位、深呼吸、咳嗽咳痰變得十分困難，從而導(dǎo)致術(shù)后肺不張?？刂菩乜剖中g(shù)后疼痛越來越被

5、重視。地佐辛超前鎮(zhèn)痛的作用已經(jīng)得到證實(shí)，Meta分析結(jié)果表明超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用地佐辛可緩解患者術(shù)后疼痛，降低不良反應(yīng)，為超前鎮(zhèn)痛使用較好的藥物之一。且文獻(xiàn)顯示嗎啡與小劑量地佐辛聯(lián)合用藥在大鼠骨癌疼痛治療中應(yīng)用發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)岱孺?zhèn)痛效果增強(qiáng)，延緩耐受性發(fā)生，且瘙癢發(fā)生率也降低。因此本課題第二部分主要通過地佐辛預(yù)先給藥聯(lián)合舒芬太尼與地佐辛對(duì)全麻胸外科手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果的影響。以往在臨床術(shù)后疼痛的研究中已有很多不同切口疼痛模型，如腹部切口，后爪切口等。本次實(shí)

6、驗(yàn)選用趾部切口疼痛模型與臨床中手術(shù)后患者運(yùn)動(dòng)性疼痛和靜息性疼痛有著很大程度的相似性。在已有實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，地佐辛預(yù)處理對(duì)大鼠趾部切口疼痛具有明顯的鎮(zhèn)痛效果，但其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制報(bào)道各不一致，有研究提示大鼠趾部切口疼痛模型腹腔注射地佐辛均有明顯的鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果與降低血液中NO及P物質(zhì)的濃度有關(guān)，且術(shù)前30 min給藥即超前鎮(zhèn)痛作用效果更顯著。也有研究顯示地佐辛可明顯提高大鼠趾部切口痛模型中機(jī)械痛閾值與延長(zhǎng)熱縮足潛伏期，其機(jī)制可能和抑制脊髓

7、背角處SP與c-fos蛋白神經(jīng)元表達(dá)有關(guān)。多種類型的傷害刺激均可引起c-fos蛋白表達(dá)，傷害強(qiáng)度與表達(dá)水平呈正相關(guān)，而地佐辛對(duì)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白神經(jīng)元表達(dá)未見報(bào)道。地佐辛是阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑，有些觀點(diǎn)認(rèn)為地佐辛還可激動(dòng)κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、輕度鎮(zhèn)靜，其作用脊髓內(nèi)存在的κ受體，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為地佐辛對(duì)κ受體為拮抗作用，其通過抑制5-羥色胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少中樞神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺

8、素再攝取，增加兩種遞質(zhì)在突觸間的濃度，而中樞內(nèi)5-羥色胺與去甲腎上腺素也已證實(shí)與疼痛相關(guān)。同時(shí)5-HT通過與分布在中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)中不同的5-HT受體相結(jié)合而發(fā)揮作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT及其受體的生理功能也較為復(fù)雜，其中5-HT7受體廣泛分布中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是5-HT受體家族中最晚發(fā)現(xiàn)并克隆的亞型，參與生理周期、體溫、神經(jīng)內(nèi)分泌以及疼痛等的調(diào)節(jié)。文獻(xiàn)也報(bào)道5-HT7受體與疼痛調(diào)制相關(guān)。因此本課題第三部分以大鼠為研究對(duì)象，采用尾靜脈

9、預(yù)先注射地佐辛，建立足趾部疼痛模型，通過對(duì)大鼠行為學(xué)閾值測(cè)定包括機(jī)械縮足反射閾值和累積疼痛評(píng)分法，評(píng)價(jià)地佐辛對(duì)大鼠足趾部疼痛鎮(zhèn)痛效果，并取大鼠全腦組織，采用免疫組化方法檢測(cè)大腦中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白表達(dá)及5-羥色胺7型受體（5-HT7R）蛋白表達(dá)情況。探討地佐辛鎮(zhèn)痛作用是否與大腦中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白及5-羥色胺7型受體有關(guān)。本研究分為兩個(gè)部分：
　　第一部分：地佐辛預(yù)先給藥對(duì)全麻肛周手術(shù)病人鎮(zhèn)痛效果觀察。

10、r>　　目的：探討地佐辛預(yù)先給藥對(duì)全麻肛周病人鎮(zhèn)痛效果及分析地佐辛在短小手術(shù)中的應(yīng)用方式及合理劑量。
　　方法：將120例ASAⅠ-Ⅱ級(jí)肛腸科住院病人隨機(jī)分成三組，S組40例，D1組40例，D2組40例，S組為5 ml生理鹽水組；D1組為地佐辛0.1 mg/kg，5 ml；D2組為地佐辛0.2 mg/kg，5 ml，三組病人在入室后，患者取側(cè)臥位，術(shù)前面罩給氧2 L/min，建立靜脈通路及生命體征監(jiān)測(cè)后，隨機(jī)應(yīng)用預(yù)先給與實(shí)驗(yàn)劑量藥

11、物，15 min后用2 mg/kg丙泊酚麻醉誘導(dǎo)，誘導(dǎo)后用該混合液局部浸潤麻醉后行術(shù)。長(zhǎng)效混合局麻藥配制：2％利多卡因5 ml，1％羅哌卡因5 ml，生理鹽水10 ml混合配制成20 ml局麻藥。術(shù)中監(jiān)測(cè)心率（HR），平均動(dòng)脈血壓（MAP），呼吸次數(shù)(RR），血氧飽和度(SPO2)。麻醉維持丙泊酚2 mg/kg/h，手術(shù)過程視手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短及患者反應(yīng)酌情追加丙泊酚少量（30-50 mg）。治療中若收縮壓低于90 mmHg或血壓下降超過基礎(chǔ)

12、值20%，酌情給予麻黃堿5 mg，心率低于60次/分，給予阿托品0.2-0.5 mg，如有其他不良反應(yīng)對(duì)癥處理。記錄（1）兩組患者麻醉前(T1)，手術(shù)5 min時(shí)(T2)，15 min時(shí)(T3) MAP，HR，SPO2以及手術(shù)時(shí)間，呼吸抑制程度，丙泊酚用量及術(shù)畢蘇醒時(shí)間。（2）呼吸抑制程度：無抑制；輕度：0-60s；中度抑制：大于60 s小于300 s；重度抑制：大于300 s；（3）肛門術(shù)區(qū)疼痛根據(jù)語言評(píng)價(jià)表（VRS）進(jìn)行分級(jí)并記錄術(shù)

13、后24 h疼痛評(píng)分。
　　結(jié)果：⑴三組患者一般資料年齡，性別，體重比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑵在S組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2、T3時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在D2組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑶在S組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2、T3時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

14、意義（P<0.05）；在D2組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2、T3時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑷在S組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在D2組，與T1時(shí)間點(diǎn)相比，T2時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在T2時(shí)間點(diǎn)，與D2組比較，S組與D1組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑸與S組比較，D1與D2組丙泊酚追加量較少，差異有

15、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與D1組比較，D2組丙泊酚追加量少于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑹清醒時(shí)間變化清醒時(shí)間三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑺在S組，無呼吸抑制17例，輕度呼吸抑制21例，中度呼吸抑制2例，無重度呼吸抑制；在D1組，無呼吸抑制15例，輕度呼吸抑制的19例，中度呼吸抑制6例，無重度呼吸抑制；在D2組，無呼吸抑制8例，輕度呼吸抑制14例，中度呼吸抑制17例，重度呼吸抑制1例。⑻與S組比較，D1，D2組術(shù)后24h

16、疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　結(jié)論：①在無痛肛周手術(shù)麻醉中，地佐辛預(yù)先給藥可達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果。②不同劑量地佐辛預(yù)先給藥對(duì)患者呼吸抑制程度及生命體征影響不同，0.1mg/kg地佐辛能有效起到鎮(zhèn)痛作用，且比0.2mg/kg地佐辛呼吸抑制輕微。
　　第二部分：地佐辛預(yù)先給藥對(duì)全麻胸外科手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響。
　　目的：探討不同負(fù)荷劑量地佐辛預(yù)先給藥對(duì)開胸患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，觀察術(shù)后不同時(shí)期患者疼痛視覺模

17、擬評(píng)分、鎮(zhèn)靜評(píng)分及藥物不良反應(yīng)，為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛管理提供依據(jù)。
　　方法：擇期ASA I-II級(jí)，年齡18～60歲胸外手術(shù)患者，手術(shù)時(shí)間均長(zhǎng)于1.5 h的全麻擇期手術(shù)共90例，隨機(jī)分為生理鹽水組(S組)，地佐辛(D1組)，地佐辛(D2組)，各30例。所有患者均選擇全身麻醉，三組均采用丙泊酚,瑞芬太尼復(fù)合全麻。術(shù)后鎮(zhèn)痛：手術(shù)結(jié)束前15 min，S組:靜脈注射相同容量的生理鹽水;D1組:靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg;D2組:靜脈注射

18、地佐辛0.2 mg/kg;PCIA配方：地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼1.5 ug/kg+胃復(fù)安10 mg，加生理鹽水稀釋到100 ml；術(shù)畢接止痛泵，設(shè)置PCIA：背景劑量2 ml/h，追加劑量1 ml/次，鎖定時(shí)間15 min。監(jiān)測(cè)心率，血壓，動(dòng)脈血氧飽和度，呼吸頻率。分別記錄術(shù)后2、6、12、24、48 h時(shí)間點(diǎn)，安靜和咳嗽時(shí)VAS評(píng)分和鎮(zhèn)靜Ramsay評(píng)分，同時(shí)記錄不良反應(yīng)：呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留、躁動(dòng)、瘙癢等及按壓鎮(zhèn)痛

19、泵次數(shù)；術(shù)后第二天，記錄患者鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分:1分滿意，2分可接受，3分不滿意。采用VAS評(píng)分評(píng)判鎮(zhèn)痛情況：0分無痛，0-2分為良好，3-4分為基本滿意，5-10分為差，10分為劇痛。Ramsay評(píng)分為1分：煩躁；2分：安靜合作；3分：嗜睡但對(duì)指令有反應(yīng)；4分：睡眠可喚醒；5分：對(duì)喚醒反應(yīng)遲鈍；6分：不能喚醒。
　　結(jié)果：⑴三組患者一般資料比較體重，年齡，性別比，術(shù)中舒芬太尼使用量，手術(shù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。⑵三組

20、術(shù)后安靜狀態(tài)下VAS評(píng)分，隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，在不同時(shí)間點(diǎn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在術(shù)后2、6、12、24、48 h點(diǎn)，S組、D1組VAS評(píng)分顯著高于D2組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)；術(shù)后2、6、12 h時(shí)點(diǎn)，D1組VAS評(píng)分低于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；術(shù)后24、48 h時(shí)點(diǎn)，S組、D1組VAS評(píng)分未見差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。⑶術(shù)后2、6、12、24、48 h點(diǎn)，D1組、D2組Ramsay評(píng)分

21、高于S組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05)；D1，D2組各時(shí)間點(diǎn)未見差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。⑷患者惡心嘔吐、頭暈發(fā)生例數(shù)D1、D2組高于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；比較D1、D2組惡心嘔吐、頭暈發(fā)生例數(shù)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。⑸術(shù)后12、24、48 h PCIA按壓次數(shù)比較S組明顯多于D2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)；S組多于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；D1組多于D2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

22、（P＜0.05)。⑹術(shù)后48 h，S組滿意度70%，D1組80%，D2組90%，D2組滿意度高于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；D2組滿意度明顯高于 S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)；S組滿意度低于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。
　　結(jié)論：①開胸手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中，手術(shù)結(jié)束前15min靜脈預(yù)先給予地佐辛0.1 mg/kg、0.2 mg/kg，鎮(zhèn)痛效果滿意，可提高術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛效果。②胸外科手術(shù)結(jié)束前15m