地佐辛預(yù)先給藥對全麻手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果及其作用機制研究.pdf

1、圍術(shù)期急性疼痛是相關(guān)臨床醫(yī)生所手術(shù)擔(dān)心而又必須要解決的問題，也是麻醉醫(yī)生重要工作內(nèi)容之一。如急性疼痛在早期得不到有效控制，可增加患者痛苦；對于術(shù)后中重度疼痛，可導(dǎo)致患者免反應(yīng)增強，傷口愈合延遲，情緒心理出現(xiàn)變化。因此有效緩解術(shù)后疼痛是患者和醫(yī)生的共同愿望。術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減少或消除術(shù)中和術(shù)后疼痛，預(yù)防性鎮(zhèn)痛是覆蓋高強度傷害性刺激激發(fā)中樞興奮狀態(tài)整個階段。最佳方式為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后持續(xù)性預(yù)防中樞敏化，消除傷害性傳入而達到鎮(zhèn)痛。其目的減輕

2、圍術(shù)期有害刺激對機體影響，達到外周和中樞敏化程度降低，減少鎮(zhèn)痛藥使用，降低術(shù)后疼痛率。預(yù)防性鎮(zhèn)痛不強調(diào)必須在特定時間點進行鎮(zhèn)痛干預(yù)。目前應(yīng)用于臨床的超前鎮(zhèn)痛藥物主要包括非甾體類消炎藥，局部麻醉藥、阿片類藥物和以ɑ2-受體激動劑等，每種藥物具有自身的作用特點和應(yīng)用方法。而其中阿片類藥物則是作用于阿片類受體，阻滯突觸后膜受體，減少遞質(zhì)釋放或激活抑制途徑，調(diào)節(jié)傳入沖動。但所有阿片類鎮(zhèn)痛藥均存在呼吸抑制，還可能導(dǎo)致惡心嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、腸蠕動減少

3、等不良反應(yīng)。地佐辛是新型阿片受體激動-拮抗劑，屬苯嗎啡烷類衍生物，分子結(jié)構(gòu)和噴他佐辛相似。這類藥可能還作用于去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)運體及五羥色胺能轉(zhuǎn)運體，增加中樞突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛。對μ受體具有雙重激動和拮抗作用，無典型μ受體依賴性。多用于中重度鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛作用比嗎啡、可待因和鎮(zhèn)痛新更強。因地佐辛作用的受體亞型，與其他阿片類藥物不同，所以作用特點也不同，具有起效快、藥物濫用傾向較低的特點。地佐辛在臨床中的應(yīng)用主要集中在短小手術(shù)，術(shù)后

4、鎮(zhèn)痛及發(fā)揮其特殊的作用機制預(yù)防麻醉中不良反應(yīng)。與純阿片受體激動藥相比有以下特點：輕的呼吸抑制；無欣快感；較少的藥物依賴性，為比較理想的預(yù)先鎮(zhèn)痛藥物。因此本課題第一部分主要通過地佐辛預(yù)先給藥用于無痛肛周病人，觀察其對病人生命體征的影響，分析地佐辛在短小手術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果及合理劑量。在外科手術(shù)中，胸外科術(shù)后疼痛是被認為最嚴重術(shù)后疼痛之一，劇烈的術(shù)后疼痛使患者改變體位、深呼吸、咳嗽咳痰變得十分困難，從而導(dǎo)致術(shù)后肺不張?？刂菩乜剖中g(shù)后疼痛越來越被

5、重視。地佐辛超前鎮(zhèn)痛的作用已經(jīng)得到證實，Meta分析結(jié)果表明超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用地佐辛可緩解患者術(shù)后疼痛，降低不良反應(yīng)，為超前鎮(zhèn)痛使用較好的藥物之一。且文獻顯示嗎啡與小劑量地佐辛聯(lián)合用藥在大鼠骨癌疼痛治療中應(yīng)用發(fā)現(xiàn)：嗎啡鎮(zhèn)痛效果增強，延緩耐受性發(fā)生，且瘙癢發(fā)生率也降低。因此本課題第二部分主要通過地佐辛預(yù)先給藥聯(lián)合舒芬太尼與地佐辛對全麻胸外科手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果的影響。以往在臨床術(shù)后疼痛的研究中已有很多不同切口疼痛模型，如腹部切口，后爪切口等。本次實

6、驗選用趾部切口疼痛模型與臨床中手術(shù)后患者運動性疼痛和靜息性疼痛有著很大程度的相似性。在已有實驗研究中發(fā)現(xiàn)，地佐辛預(yù)處理對大鼠趾部切口疼痛具有明顯的鎮(zhèn)痛效果，但其鎮(zhèn)痛作用機制報道各不一致，有研究提示大鼠趾部切口疼痛模型腹腔注射地佐辛均有明顯的鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果與降低血液中NO及P物質(zhì)的濃度有關(guān)，且術(shù)前30 min給藥即超前鎮(zhèn)痛作用效果更顯著。也有研究顯示地佐辛可明顯提高大鼠趾部切口痛模型中機械痛閾值與延長熱縮足潛伏期，其機制可能和抑制脊髓

7、背角處SP與c-fos蛋白神經(jīng)元表達有關(guān)。多種類型的傷害刺激均可引起c-fos蛋白表達，傷害強度與表達水平呈正相關(guān)，而地佐辛對中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白神經(jīng)元表達未見報道。地佐辛是阿片受體激動劑和拮抗劑，有些觀點認為地佐辛還可激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、輕度鎮(zhèn)靜，其作用脊髓內(nèi)存在的κ受體，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果。但也有觀點認為地佐辛對κ受體為拮抗作用，其通過抑制5-羥色胺能轉(zhuǎn)運體和去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)運體，減少中樞神經(jīng)細胞對5-羥色胺和去甲腎上腺

8、素再攝取，增加兩種遞質(zhì)在突觸間的濃度，而中樞內(nèi)5-羥色胺與去甲腎上腺素也已證實與疼痛相關(guān)。同時5-HT通過與分布在中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)中不同的5-HT受體相結(jié)合而發(fā)揮作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT及其受體的生理功能也較為復(fù)雜，其中5-HT7受體廣泛分布中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是5-HT受體家族中最晚發(fā)現(xiàn)并克隆的亞型，參與生理周期、體溫、神經(jīng)內(nèi)分泌以及疼痛等的調(diào)節(jié)。文獻也報道5-HT7受體與疼痛調(diào)制相關(guān)。因此本課題第三部分以大鼠為研究對象，采用尾靜脈

9、預(yù)先注射地佐辛，建立足趾部疼痛模型，通過對大鼠行為學(xué)閾值測定包括機械縮足反射閾值和累積疼痛評分法，評價地佐辛對大鼠足趾部疼痛鎮(zhèn)痛效果，并取大鼠全腦組織，采用免疫組化方法檢測大腦中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白表達及5-羥色胺7型受體（5-HT7R）蛋白表達情況。探討地佐辛鎮(zhèn)痛作用是否與大腦中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)c-fos蛋白及5-羥色胺7型受體有關(guān)。本研究分為兩個部分：
　　第一部分：地佐辛預(yù)先給藥對全麻肛周手術(shù)病人鎮(zhèn)痛效果觀察。

10、r>　　目的：探討地佐辛預(yù)先給藥對全麻肛周病人鎮(zhèn)痛效果及分析地佐辛在短小手術(shù)中的應(yīng)用方式及合理劑量。
　　方法：將120例ASAⅠ-Ⅱ級肛腸科住院病人隨機分成三組，S組40例，D1組40例，D2組40例，S組為5 ml生理鹽水組；D1組為地佐辛0.1 mg/kg，5 ml；D2組為地佐辛0.2 mg/kg，5 ml，三組病人在入室后，患者取側(cè)臥位，術(shù)前面罩給氧2 L/min，建立靜脈通路及生命體征監(jiān)測后，隨機應(yīng)用預(yù)先給與實驗劑量藥

11、物，15 min后用2 mg/kg丙泊酚麻醉誘導(dǎo)，誘導(dǎo)后用該混合液局部浸潤麻醉后行術(shù)。長效混合局麻藥配制：2％利多卡因5 ml，1％羅哌卡因5 ml，生理鹽水10 ml混合配制成20 ml局麻藥。術(shù)中監(jiān)測心率（HR），平均動脈血壓（MAP），呼吸次數(shù)(RR），血氧飽和度(SPO2)。麻醉維持丙泊酚2 mg/kg/h，手術(shù)過程視手術(shù)時間長短及患者反應(yīng)酌情追加丙泊酚少量（30-50 mg）。治療中若收縮壓低于90 mmHg或血壓下降超過基礎(chǔ)

12、值20%，酌情給予麻黃堿5 mg，心率低于60次/分，給予阿托品0.2-0.5 mg，如有其他不良反應(yīng)對癥處理。記錄（1）兩組患者麻醉前(T1)，手術(shù)5 min時(T2)，15 min時(T3) MAP，HR，SPO2以及手術(shù)時間，呼吸抑制程度，丙泊酚用量及術(shù)畢蘇醒時間。（2）呼吸抑制程度：無抑制；輕度：0-60s；中度抑制：大于60 s小于300 s；重度抑制：大于300 s；（3）肛門術(shù)區(qū)疼痛根據(jù)語言評價表（VRS）進行分級并記錄術(shù)

13、后24 h疼痛評分。
　　結(jié)果：⑴三組患者一般資料年齡，性別，體重比較無統(tǒng)計學(xué)意義。⑵在S組，與T1時間點相比，T2、T3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在D2組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。⑶在S組，與T1時間點相比，T2、T3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)

14、意義（P<0.05）；在D2組，與T1時間點相比，T2、T3時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。⑷在S組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在D1組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在D2組，與T1時間點相比，T2時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在T2時間點，與D2組比較，S組與D1組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。⑸與S組比較，D1與D2組丙泊酚追加量較少，差異有

15、統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與D1組比較，D2組丙泊酚追加量少于D1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。⑹清醒時間變化清醒時間三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。⑺在S組，無呼吸抑制17例，輕度呼吸抑制21例，中度呼吸抑制2例，無重度呼吸抑制；在D1組，無呼吸抑制15例，輕度呼吸抑制的19例，中度呼吸抑制6例，無重度呼吸抑制；在D2組，無呼吸抑制8例，輕度呼吸抑制14例，中度呼吸抑制17例，重度呼吸抑制1例。⑻與S組比較，D1，D2組術(shù)后24h

16、疼痛評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
　　結(jié)論：①在無痛肛周手術(shù)麻醉中，地佐辛預(yù)先給藥可達到滿意鎮(zhèn)痛效果。②不同劑量地佐辛預(yù)先給藥對患者呼吸抑制程度及生命體征影響不同，0.1mg/kg地佐辛能有效起到鎮(zhèn)痛作用，且比0.2mg/kg地佐辛呼吸抑制輕微。
　　第二部分：地佐辛預(yù)先給藥對全麻胸外科手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響。
　　目的：探討不同負荷劑量地佐辛預(yù)先給藥對開胸患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，觀察術(shù)后不同時期患者疼痛視覺模

17、擬評分、鎮(zhèn)靜評分及藥物不良反應(yīng)，為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛管理提供依據(jù)。
　　方法：擇期ASA I-II級，年齡18～60歲胸外手術(shù)患者，手術(shù)時間均長于1.5 h的全麻擇期手術(shù)共90例，隨機分為生理鹽水組(S組)，地佐辛(D1組)，地佐辛(D2組)，各30例。所有患者均選擇全身麻醉，三組均采用丙泊酚,瑞芬太尼復(fù)合全麻。術(shù)后鎮(zhèn)痛：手術(shù)結(jié)束前15 min，S組:靜脈注射相同容量的生理鹽水;D1組:靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg;D2組:靜脈注射

18、地佐辛0.2 mg/kg;PCIA配方：地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼1.5 ug/kg+胃復(fù)安10 mg，加生理鹽水稀釋到100 ml；術(shù)畢接止痛泵，設(shè)置PCIA：背景劑量2 ml/h，追加劑量1 ml/次，鎖定時間15 min。監(jiān)測心率，血壓，動脈血氧飽和度，呼吸頻率。分別記錄術(shù)后2、6、12、24、48 h時間點，安靜和咳嗽時VAS評分和鎮(zhèn)靜Ramsay評分，同時記錄不良反應(yīng)：呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留、躁動、瘙癢等及按壓鎮(zhèn)痛

19、泵次數(shù)；術(shù)后第二天，記錄患者鎮(zhèn)痛滿意度評分:1分滿意，2分可接受，3分不滿意。采用VAS評分評判鎮(zhèn)痛情況：0分無痛，0-2分為良好，3-4分為基本滿意，5-10分為差，10分為劇痛。Ramsay評分為1分：煩躁；2分：安靜合作；3分：嗜睡但對指令有反應(yīng)；4分：睡眠可喚醒；5分：對喚醒反應(yīng)遲鈍；6分：不能喚醒。
　　結(jié)果：⑴三組患者一般資料比較體重，年齡，性別比，術(shù)中舒芬太尼使用量，手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。⑵三組

20、術(shù)后安靜狀態(tài)下VAS評分，隨時間延長而降低，在不同時間點組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在術(shù)后2、6、12、24、48 h點，S組、D1組VAS評分顯著高于D2組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)；術(shù)后2、6、12 h時點，D1組VAS評分低于S組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；術(shù)后24、48 h時點，S組、D1組VAS評分未見差異，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)。⑶術(shù)后2、6、12、24、48 h點，D1組、D2組Ramsay評分

21、高于S組，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05)；D1，D2組各時間點未見差異，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)。⑷患者惡心嘔吐、頭暈發(fā)生例數(shù)D1、D2組高于S組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；比較D1、D2組惡心嘔吐、頭暈發(fā)生例數(shù)，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)。⑸術(shù)后12、24、48 h PCIA按壓次數(shù)比較S組明顯多于D2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)；S組多于D1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；D1組多于D2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

22、（P＜0.05)。⑹術(shù)后48 h，S組滿意度70%，D1組80%，D2組90%，D2組滿意度高于D1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；D2組滿意度明顯高于 S組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)；S組滿意度低于D1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)。
　　結(jié)論：①開胸手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中，手術(shù)結(jié)束前15min靜脈預(yù)先給予地佐辛0.1 mg/kg、0.2 mg/kg，鎮(zhèn)痛效果滿意，可提高術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛效果。②胸外科手術(shù)結(jié)束前15m