基因多態(tài)性與HIV-AIDS抗病毒治療效果及婚內(nèi)傳播的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病（AIDS, acquired immunodeficiency syndrome），由人類免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）感染引起，現(xiàn)已席卷全球，成為嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病。中國現(xiàn)有存活的艾滋病病毒感染者約78萬，截至2013年底，全國累計(jì)報(bào)告死亡13.6萬人。艾滋病病人和全死因死亡人數(shù)不斷增加，死亡人數(shù)位于我國法定傳染病之首。河南省是我國艾滋病疫情的重

2、災(zāi)區(qū)，大部分感染者于20世紀(jì)90年代中早期經(jīng)過既往有償供血感染。
　　為了控制 HIV/AIDS的傳播，降低死亡率，2002年底河南省被納入首批免費(fèi)抗病毒治療試點(diǎn)。隨著國家免費(fèi)抗病毒治療項(xiàng)目的展開，越來越多的HIV感染者和艾滋病病人接受了規(guī)范化的高效抗病毒治療，艾滋病及相關(guān)疾病死亡率明顯下降。盡管高效抗病毒治療取得了一定的效果，但是藥物療效在不同個(gè)體間存在明顯差異，有些患者因毒副反應(yīng)強(qiáng)烈導(dǎo)致依從性變差。遺傳差異是導(dǎo)致藥物療效不同的

3、重要原因之一。我們在河南省四個(gè)艾滋病高發(fā)縣接受抗病毒治療的患者中，隨機(jī)挑選了298例樣本，采用PCR-測序技術(shù)對5個(gè)與抗病毒藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)的基因（CYP2B6、ABCB1、ABCG2和 ABCC4）變異位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。在本研究中我們采用 CD4+T細(xì)胞數(shù)的變化評價(jià)抗病毒治療效果，對基因多態(tài)性位點(diǎn)與抗病毒療效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)ABCB1基因的兩個(gè)變異（rs1045642和rs2032582）與抗病毒治療效果顯著相關(guān)，訓(xùn)練集（N=197

4、）中OR（odds ratio）=1.58，95％置信區(qū)間（95% CI）：1.02-2.45，P=0.040；驗(yàn)證集中（N=78）中OR=2.81，95%置信區(qū)間（95%CI）：1.32-5.96，P=0.008。進(jìn)一步分析基因變異與特定藥物療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這ABCB1基因的變異與抗病毒藥物3TC（lamivudine）或 NVP（nevirapine）的療效顯著相關(guān)。該結(jié)果提示我們檢測ABCB1基因的變異可預(yù)測抗病毒治療效果，這將幫

5、助臨床醫(yī)生根據(jù)患者基因型制定個(gè)性化的用藥方案，進(jìn)而提高抗病毒治療的效果。
　　由于 HIV經(jīng)采供血途徑和母嬰傳播途徑得到有效阻斷，性傳播已經(jīng)成為當(dāng)前HIV傳播的主要途徑，并且在每年新發(fā)感染中經(jīng)性傳播所占比例逐漸升高，有相當(dāng)一部分異性性傳播為婚內(nèi)傳播，即陽性方傳播給陰性配偶（暴露方）。有效控制HIV在單陽夫妻間的婚內(nèi)傳播是控制 HIV/AIDS疫情發(fā)展的重要途徑。HIV的婚內(nèi)性傳播受到多種因素的影響，干預(yù)難度較大。本研究運(yùn)用PCR-

6、測序技術(shù)檢測了暴露方的HIV易感基因變異，從隨訪數(shù)據(jù)庫獲得陽性方的病毒載量及抗病毒治療情況，并采用問卷調(diào)查文化程度、性生活頻次及安全套使用情況，系統(tǒng)分析了臨床因素、社會因素、行為學(xué)因素以及暴露方的遺傳因素對HIV婚內(nèi)傳播的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽性方的文化程度、接受抗病毒治療情況以及陽性方確診后安全套使用頻率的變化與 HIV婚內(nèi)傳播顯著相關(guān)，P值分別為0.002、0.025和<0.001；CCR2和CCR5基因緊密連鎖的兩個(gè)變異位點(diǎn)rs1799

7、864及rs1800024，在隱形模型下與HIV的婚內(nèi)傳播顯著相關(guān)（OR>10, P=0.01）。在混合效應(yīng)模型中將這兩個(gè)變異位點(diǎn)與抗病毒治療情況和陽性方確診后安全套使用頻率的變化納入分析，rs1799864及rs1800024與HIV婚內(nèi)傳播的相關(guān)性依舊顯著。
　　總之，本研究通過藥物遺傳學(xué)及分子流行病學(xué)手段，揭示了基因多態(tài)性與抗病毒治療效果的關(guān)聯(lián)以及 HIV婚內(nèi)性傳播的風(fēng)險(xiǎn)因素，這為今后制定合適 HIV/AIDS的防控策略提供